中国FAPI临床前、临床转化
及临床应用现状
第一作者
赵亮
厦门大学附属第一医院核医学
康飞
空军军医大学西京医院核医学科
通讯作者
陈皓鋆
厦门大学附属第一医院核医学
兰晓莉
华中科技大学同济医学院附属协和医院核医学科
汪静
空军军医大学西京医院核医学科
目前，基于喹啉的成纤维细胞活化蛋白（FAP）抑制剂（FAPIs）已成为全球核医学领域研究的热点，其在肿瘤诊疗及各种非肿瘤性疾病诊断中的应用前景十分广阔。本期Molecular Imaging小编为大家带来近期发表在J Nucl Med上的一篇特邀综述，其深入总结了关于FAPI示踪剂在中国应用和研发的现有文献，展示了它们从临床前研究到临床研究的过程。此外，本综述还评估了FAPI PET在中国常见肿瘤的诊断准确性，分析了其对肿瘤治疗方案的影响，并探讨了靶向FAP放射性核素治疗在晚期或转移性癌症患者的应用前景。本综述还简要总结了FAPI PET诊断非肿瘤疾病的研究现状。综上，这篇综述总结了FAPI 示踪剂在中国研究的概况，旨在为未来的研究工作提供指导。
关键词：成纤维细胞活化蛋白抑制剂；放射性核素治疗；肿瘤诊断；肿瘤管理
原文链接：
https://doi.org/10.2967/jnumed.123.266983
Zhao L, Kang F, Pang Y, Fang J, Sun L, Wu H, Lan X, Wang J, Chen H. Fibroblast Activation Protein Inhibitor Tracers and Their Preclinical, Translational, and Clinical Status in China. J Nucl Med. 2024 May 6;65(Suppl 1):4S-11S. doi: 10.2967/jnumed.123.266983. PMID: 38719234.
肿瘤微环境（TME）是肿瘤组织的重要组成部分，其富含肿瘤相关成纤维细胞，这些细胞是各种实体瘤TME中重要组成部分。成纤维细胞活化蛋白（FAP）是一种Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶，可作为肿瘤相关成纤维细胞标记物，其在正常组织中不表达或低表达，但在90%以上的上皮源性肿瘤组织中呈高表达状态。FAP具有促进肿瘤侵袭、转移、免疫逃逸的作用，因此FAP的表达水平通常与肿瘤患者的生存和预后有关，使其成为肿瘤治疗中有前景的靶点 (1)。2018年，海德堡大学研究团队研发了一系列用于肿瘤成像的FAP抑制剂（FAPIs），这一突破迅速获得了国际认可，全球众多核医学机构开始探索FAPIs在临床诊疗中的应用价值（2）。随后的研究明确了FAPIs PET在恶性肿瘤中的诊断效能，并阐明了靶向FAP放射性配体在癌症治疗方面的潜力。此外，FAPI放射性标记物也能用于各种非肿瘤性疾病的诊断，推动了这些疾病的精准诊断，同时扩大了其临床应用适应症。
中国学者对靶向FAP放射性核素的研究已经取得了显著的成果。自2020年发表第一篇研究论文以来(3)，中国的研究为这一领域做出了巨大贡献。截至2023年10月10日，通过PubMed搜索（关键词：“FAPI”或 “成纤维细胞活化蛋白抑制剂 ”和 “中国”；剔除了1篇撤稿和2篇更正文章），共有421篇由中国作者撰写的文章（421/822），这些文章约占全球关于靶向FAP放射性核素研究文献的50%。中国的研究主要集中在胃癌、肝癌、鼻咽癌等发病率较高的肿瘤类型。本综述旨在整理和介绍FAPI示踪剂在中国的临床前、临床转化和临床应用现状。
中国的临床前和临床转化研究进展
FAPI-04和FAPI-46是目前临床研究中最常用的FAPI示踪剂，分子量分别约为873和886道尔顿。FAPI的分子量小，虽然能迅速与FAP靶点结合，但是它也会迅速脱离并排出体外。因此，研究者们探索了各种修饰方法，以提高肿瘤对FAPI示踪剂的摄取和滞留，从而用于放射性配体疗法。多聚化策略是优化目标分子常用方法之一，例如该方法是优化放射性标记的精氨酸-甘氨酸-天门冬氨酸（RGD）肽的经典策略；类似的方法也可用于优化FAPI分子。
2022年，Zhao等人首次开发出FAPI二聚体（4）。在临床前模型中，当用68Ga放射性标记时，FAPI二聚体的肿瘤摄取比FAPI-46高2-3倍，且滞留时间显著延长。此外，用177Lu标记的FAPI二聚体在FAP阳性的荷瘤鼠模型中的抗肿瘤疗效较其FAPI单体也有所增强（5）。Pang等人率先开发出一种FAPI四聚体，进一步优化了FAPI放射性示踪剂在肿瘤内的摄取和肿瘤滞留时间（6）。然而，FAPI四聚体在一些健康器官，尤其是肝脏和肾脏中的摄取量也有所增加；这一特点使得FAPI四聚体成为临床诊疗中的一把双刃剑。此外，在FAP中低度表达的肿瘤中，177Lu 标记的FAPI四聚体比其二聚体和单体具有更好的肿瘤摄取和抗肿瘤疗效。因此，对于FAP中低度表达的肿瘤，使用FAPI四聚体进行放射性配体治疗可能比FAPI二聚体更合适。然而，在中国已研究的一系列多聚化FAPI衍生物中，只有68Ga-DOTA-2P(FAPI)2已经应用于临床（4）。志愿者体内68Ga-DOTA-2P(FAPI)2的有效剂量为1.19E-02 mSv/MBq，与68Ga-FAPI-04（1.64E-02 mSv/MBq）的有效剂量相当，略高于68Ga-FAPI-46（7.80E-03 mSv/MBq）（4）。在3位癌症患者（21个病灶）中，68Ga-DOTA-2P(FAPI)2的肿瘤摄取比68Ga-FAPI-46高2-3倍（SUVmax，8.1-39.0 vs. 1.7-24.0；P<0.001）。
许多研究团队研发出针对FAP和其他分子靶点的异二聚体探针。例如，68Ga-FAPI-RGD是一种靶向FAP和整合素αvβ3的异二价分子，与68Ga标记的 FAPI-02和环状RGDfK单体相比，它在临床前模型中显示出更高的肿瘤摄取和更好的图像对比度（7）。在临床应用中，68Ga-FAPI-RGD对各种癌症类型患者，尤其是肺癌、食管癌和卵巢癌患者的诊断效果与18F-FDG相当，甚至超过18F-FDG（7,8）。其他以FAP和前列腺特异性膜抗原（PSMA）为靶点的异二聚体探针在临床前模型中显示出提升的肿瘤摄取（9,10），但目前仍缺乏FAPI-PSMA的临床数据。
另一种提高FAPI在肿瘤中摄取和滞留的策略是通过与其他基团（如白蛋白结合的基团）结合来延长其在血液中的循环时间。例如，Wen等人报道了一种通过与伊文斯蓝（Evans blue, 一种白蛋白结合基团）修饰的FAPI变体，(EB-FAPI)，其与改构前的FAPI-02相比具有显著提高的肿瘤摄取和延长的肿瘤滞留时间（11）。此外，当用177Lu进行放射性标记时，EB-FAPI能显著抑制U87MG荷瘤小鼠的肿瘤生长。其他与白蛋白结合的基团，包括4-(对碘苯基)丁酸基团、4-对氯苯基丁酸、月桂酸和棕榈酸，也被用于与FAPI分子结合，以增强其在肿瘤中的摄取和滞留（12,13）。在用于延长血液循环的FAPI衍生物中，只有EB-FAPI已应用于晚期癌症患者的放射性配体治疗。更多详情，请参阅后续 “中国的临床研究进展 ”部分。
除了对FAPI进行改良以优化肿瘤摄取和滞留外，中国学者还在努力尝试用各种放射性核素对FAPI进行放射性标记。中国的SPECT扫描仪比PET扫描仪多，因此，对FAPI分子进行改构以标记99mTc ，进而进行SPECT成像可能同样适合中国目前的国情。为此，Ruan等人开发了一种含有D-脯氨酸的FAPI衍生配体（命名为DP-FAPI）（14）。该配体经99mTc放射性标记后生成99mTc-DP-FAPI，在SPECT成像中显示出较高的肿瘤背景比。在随后的一项转化研究中，使用99mTc-DP-FAPI 的定量SPECT/CT对3名胃肠道肿瘤患者进行扫描，结果显示这3名患者的肿瘤摄取良好。此外，Yang等人还开发了一种靶向FAP配体，该配体结合了有机硅基氟化物受体和DOTAGA螯合剂，使其可以标记放射性核素（包括18F、68Ga和177Lu），从而用于治疗配对（15）。18F标记FAPI示踪剂的一个常见问题是其肝胆生理摄取量较多；为了解决这个问题，Huang等人开发了一种含糖肽的FAPI示踪剂（命名为FAPT）（16）。在临床前研究和临床应用中，18F-FAPT在胆囊中的生理性摄取低于18F-FAPI-42（16），因此，在检测胆管系统癌症方面，18F-FAPT的效果可能较18F-FAPI-42更好。图1展示了中国研究人员开发的各种FAPI分子的结构。
图 1. 中国临床应用的靶向FAP放射性示踪剂的结构
鉴于目前已开发出多种改良的FAPI示踪剂，因此在选择FAPI衍生物时应以特定的诊断或治疗应用目的为基础，并对每种方案的潜在优势和局限性进行细致的评估。
中国的临床研究进展
肿瘤诊断
来自中国厦门大学的Chen等人在2020年首次报道了FAPI PET在多种癌症患者中的临床应用并强调其在肿瘤诊断中的潜在临床价值后（3），基于FAPI PET成像在癌症中的研究在中国如雨后春笋，涌现出数百项研究。例如，厦门大学附属第一医院的Chen等人的一项研究纳入了75名不同类型的癌症患者，并对他们进行了68Ga-FAPI-04和18F-FDG PET/CT 配对检查：68Ga-FAPI-04 PET/CT比18F-FDG PET/CT具有更优的诊断效能，尤其在检测肝转移灶、腹膜转移癌和脑转移中（3）。随后的一些研究进一步比较了68Ga或18F标记的FAPI和18F-FDG在不同肿瘤类型中的应用（表 1）。为了更准确地反映中国在FAPI的研究现状，我们按照解剖区域的排列方式，以人体从上到下顺序依次对FAPI的应用进行总结，并附加间质组织源性肿瘤和淋巴瘤两个部分进行概述。
表 1. FAPI PET/CT肿瘤研究在中国的代表性研究概况
Jiang等人（17）和Chen等人（18）对头颈部鳞状细胞癌和口腔鳞状细胞癌的转移性淋巴结检测进行了术前评估，研究结果表明68Ga-FAPI-04 PET/CT对头颈部鳞状细胞癌和口腔鳞状细胞癌的转移性淋巴结的诊断效能要优于18F-FDG PET/CT。不过，这两种PET/CT显像在评估头颈部鳞状细胞癌和口腔鳞状细胞癌原发性肿瘤方面的效果相当（17,18）。此外，Gu等人纳入了18例原发肿瘤不明且18F-FDG PET/CT结果阴性的头颈癌患者，探讨了68Ga-FAPI-04 PET/CT在这些患者中的临床应用，研究结果表明68Ga-FAPI-04 PET/CT成功检测到7例患者的原发肿瘤（19）。此外，Zhao等人纳入了39名新诊断的鼻咽癌患者为研究对象，研究发现68Ga-FAPI-04 PET/CT在原发肿瘤（16.18 vs. 10.11; P<0.001）、转移性淋巴结（11.42 vs. 7.37；P<0.001）以及骨和内脏转移灶（6.94 vs. 3.11；P<0.001）的SUVmax明显高于18F-FDG PET/CT，且检测出更多阳性病灶（尤其是颅底和颅内受累时）（20）。另一项研究比较了68Ga-FAPI-04和18F-FDG PET/CT在35名转移性分化型甲状腺癌患者的诊断效能（21）。在35名患者中，68Ga-FAPI-04 PET/CT在转移性淋巴结和肺转移灶的摄取高于18F-FDG。因此，与18F-FDG PET/CT相比，68Ga-FAPI-04 PET/CT在检测颈部淋巴结转移灶（65/78 vs. 51/78；P=0.01）和远处转移灶（87/110 vs. 65/110；P<0.001）中表现出更高的灵敏度。
迄今为止，中国仅发表一篇关于FAPI与乳腺癌的研究文章，研究对象为34名行初诊分期的乳腺癌患者（22）。与大多数实体瘤的研究结果一致，该研究结果表明：原发肿瘤对68Ga-FAPI-04的摄取高于18F-FDG；68Ga-FAPI-04 PET/CT评估N分期效果优于18F-FDG PET/CT。此外，68Ga-FAPI的SUVmax与原发病灶的病理分级和患者的临床分期之间也呈正相关（P<0.001）。
在肺癌的研究中，Wang等人（23）和Zhou等人（24）的研究结果表明：18F-FDG PET/CT相比，原发性肿瘤、转移性淋巴结和骨转移灶在68Ga-FAPI PET/CT中呈现更高的肿瘤摄取和更高的肿瘤本底比值（P<0.01）。而Wei等人以68名肺癌患者为研究对象，报告了截然不同的结果：在原发肿瘤中，18F-FAPI-04 PET/CT的肿瘤本底比值低于18F-FDG PET/CT ，但在转移淋巴结和骨转移灶中，18F-FAPI-04 PET/CT的肿瘤本底比值高于18F-FDG PET/CT（25）。尽管存在差异，但这些研究表明，18F-FAPI-04 PET/CT的诊断效能可能优于18F-FDG PET/CT。
大量研究结果表明，68Ga或18F标记的FAPI在检测各种消化系统肿瘤（包括食管癌、胃癌、十二指肠癌、结直肠癌、肝癌、胆管癌和胰腺癌）的原发灶和转移病灶方面优于18F-FDG PET/CT（26-33）。例如，一项研究纳入34名胃印戒细胞癌患者，研究结果表明68Ga-FAPI-04 PET比18F-FDG PET在检测原发灶/复发肿瘤和转移病灶方面具有更高的放射性示踪剂摄取、更好的肿瘤本底比值和诊断效能（图 2）（31）。除PET/CT外，使用68Ga-FAPI-04 PET/MRI进行多序列成像也能有效识别胰腺癌病灶，并能精准检测阻塞性炎症和微小肝转移病灶（34）。Qin等人对20名胃癌患者进行了研究，结果显示多序列MRI在检测肝脏、子宫、直肠、骨骼和卵巢的转移病灶中具有显著优势（35）。因此，多序列MRI与FAPI PET协同可增强对软组织病变的评估。
图 2. 8例具有代表性的胃印戒细胞癌患者的18F-FDG和68Ga-FAPI PET成像。68Ga-FAPI PET在检测原发肿瘤（患者3、7、17、19和33；黑色实线箭头）、局部复发（患者12；蓝色箭头）、腹腔淋巴结转移（患者12、19和27；绿色箭头）、骨转移（患者17、19和27）和腹膜转移（患者29和33；黑色虚线箭头）方面优于18F-FDG PET。(经许可改编自参考文献31）。
根据中国学者的最新研究，FAPI PET/CT在肉瘤成像方面具有相当大的潜力。Gu等人对45例复发性软组织肉瘤患者进行了一项研究，结果显示，68Ga-FAPI-04 PET/CT检测出的病灶数（275/282）多于18F-FDG PET/CT（186/282），且诊断敏感性、特异性和准确性均优于18F-FDG PET/CT（P<0.001）（36）。另一项研究评估了35名复发或转移性胃肠道间质瘤患者，发现18F-FAPI-42 PET/CT检测出的肿瘤病灶（85/106）多于18F-FDG PET/CT（57/106），这一差异在检测肝转移病灶中尤为明显（42/48 vs. 16/48；P<0.001）（37）。这些发现凸显了FAPI PET/CT在监测软组织肉瘤和胃肠道间质瘤复发中的潜在用途。
虽然在各种恶性肿瘤中，FAPI PET比18F-FDG PET更具优势，但其在淋巴瘤中的临床应用情况却截然相反。在一组186 名患者（共计5980个淋巴瘤病灶）的研究中，18F-FDG PET/CT发现的结节病灶（4624 vs. 2196）和结节外病灶（1304 vs. 845）均多于68Ga-FAPI PET/CT。因此，根据18F-FDG PET的结果对淋巴瘤进行分期的准确率比根据68Ga-FAPI-04 PET结果进行分期的准确率更高（98.4% vs. 86.0%）（38）。
中国国家癌症中心将肺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、食管癌、甲状腺癌、胰腺癌、前列腺癌和宫颈/子宫癌列为发病率最高的十大癌症（39）。虽然FAPI PET在各类高发病率癌症中的研究大幅增加，但其在前列腺癌和宫颈癌/子宫癌中的临床应用仍处于起步阶段，相关病例研究报道较少，这凸显了在该领域开展全面研究的迫切性。此外，FAPI PET成像并非没有缺点。在区分恶性疾病和炎症过程中，FAPI示踪剂会有较高的摄取和类似的滞留模式，如果没有仔细的判读图像，可能会导致假阳性结果。不过，18F-FDG PET可以帮助解决这一问题，由于炎症过程通常会出现18F-FDG快速排出的情况，且通常为低摄取18F-FDG表现，所以通过18F-FDG PET延迟显像有助于区分炎症和恶性疾病。除了炎症性疾病外，其他非肿瘤性疾病（包括退行性疾病、纤维化病变和结核病）中的FAPI摄取也会增加，这意味着放射科医生应该将这些表现及其他影像学表现与临床信息结合起来进行综合评估（40）。因此，为FAPI PET更好地阐明肿瘤生物学特性提供证据或在18F-FDG PET诊断不佳的肿瘤中提供更多的FAPI PET研究数据将具有重要意义。
对癌症患者的管理及治疗决策影响
FAPI PET/CT在大多数类型癌症的原发性和转移性肿瘤中具有良好的肿瘤本底比值和诊断效能，因而备受关注。因此，与传统影像学方法相比，FAPI PET/CT可提高病灶检出率从而改善临床肿瘤-淋巴结病灶-转移病灶灶（TNM）分期，促进临床治疗策略的优化（20,23,28,41）。例如，分别使用18F-FDG和68Ga-FAPI-04 PET/CT对23例胰腺癌患者进行成像，结果显示，68Ga-FAPI-04 PET/CT可改变其中6例（26.1%）患者的TNM分期（41）。重要的是，这些分期变化导致2名患者（8.7%）的临床治疗决策的改变。同样，将68Ga-FAPI-04 PET/CT与增强CT进行比较研究，结果表明68Ga-FAPI-04 PET/CT可改善5例（21.7%）患者的TNM分期，并导致1例患者（4.3%）调整治疗方案（41）。
FAPI PET的预后价值是肿瘤治疗中需要考虑的另一个关键因素。临床肿瘤学家可以利用这一预后参数来确定残留疾病或复发风险较高的患者，以便进行更频繁的监测并实施更积极的治疗方案。Zhao等人运用FAPI PET确定34例食管鳞癌患者的肿瘤总体积（GTV），证明了GTVFAPI可以作为这些患者无进展生存期和总生存期的独立预后指标（图 3A）（42）。Hu等人发现，18F-FAPI-04 PET/CT中较高的基线肿瘤与血液背景比（即原发肿瘤的SUVmax与血液的SUVmean之比）与局部晚期食管鳞癌患者对同期化放疗的不良反应相关（P=0.046）（43）。此外，Ding等人在一项以37例接受手术治疗的胰腺导管腺癌患者为对象的研究中发现，68Ga-FAPI-04 PET/CT得出的SUVmax是无复发生存期的一个重要独立预后因素（危险比，2.46；P<0.05）（44）。此外，GTVFAPI（在他们的文章中也称为FAPI-avid肿瘤体积，FTV）与总生存率相关（危险比，12.82；P<0.05）（图 3B）（44）。此外，Wu等人研究了68Ga-FAPI PET/CT对接受PD-1抑制剂和来伐替尼联合治疗的不可切除肝细胞癌患者的预后意义（45），发现较高的GTVFAPI是较短无进展生存期（危险比为，3. 88 [95% CI, 1.26-12.01]; P=0.020）和总生存期（危险比，5.92 [95% CI, 1.19-29.42]; P=0.035）的独立预测因素。通过FAPI PET得出的预后结论有助于完善肿瘤患者的治疗方法和随访策略，从而改善他们的临床预后。
图 3. 45 例无法切除的食管鳞状细胞癌患者（A）和 37 例可切除的胰腺导管腺癌患者（B）的 Kaplan-Meier 图，按 GTVFAPI 分层显示总生存率。GTVFAPI 的定义与 FAPI-avid tumor volume (FTV) 的定义一致。(经许可改编自(42)和(44)）。
放疗是治疗大多数癌症的基础疗法。将18F-FDG PET/CT与放疗计划相结合能显著提高对许多癌症（尤其是头颈部和肺癌）靶区勾画的准确性。同样，学者们对FAPI PET在辅助肿瘤放射治疗计划方面的潜力也越来越感兴趣。最近对21名食管癌患者进行的PET/CT引导下基于对比增强CT的GTV补充轮廓勾画研究强调了FAPI PET在这一领域的适应性（46）。当FAPI SUVmax临界值分别为20%和30%时，21名患者中有4人（19%）的GTV扩大；而当FAPI SUVmax的阈值为40%时，仅有2名患者的GTV扩大，这突显了FAPI PET在根据摄取参数完善放疗策略方面的细微差别。然而，国内关于FAPI PET在其他恶性肿瘤放疗计划中的应用研究还相对较少。
体外放射治疗是鼻咽癌的一线治疗方案，68Ga-FAPI PET/CT似乎比18F-FDG PET/CT能更好地勾画肿瘤靶区，因为其肿瘤背景比更高，病灶的可探测性更强（20）。然而，有两项研究分别纳入了47例患者和39例患者为，比较了68Ga-FAPI PET/CT与MRI评估的诊断效能，结果显示68Ga-FAPI PET/CT上调了这两组患者中的13/47例和4/39例的T分期，下调了这两组患者中各2例的T分期（20,47）。这些差异突出表明，尽管FAPI PET/CT前景广阔，但只能作为一种补充成像方式，与其他成像模式协同发挥作用。不过，这种联合方法可以减少肿瘤解剖分界的不确定性和不一致性。
总之，这些研究结果凸显了68Ga-FAPI PET/CT作为诊断工具的潜力，也说明了其为癌症患者制定个性化有效治疗方案的关键性。然而，利用FAPI PET进行早期反应评估的研究还很缺乏。需要解决的关键问题是手术后区域或接受过放射治疗肿瘤的FAPI摄取程度和持续摄取与肿瘤残留/复发的鉴别（48）。在接受FAPI PET/CT治疗反应评估的患者中（尤其是接受手术切除和放射治疗的患者），将有活性的肿瘤病灶与纤维化或炎症过程区分开来可能具有挑战性。
靶向FAP放射性核素疗法
近年来，放射性核素靶向疗法已成为晚期和转移性癌症患者（尤其是那些接受多种疗法均无效的患者）的一种潜在替代疗法。值得注意的是，靶向放射性药物，包括177Lu-DOTATATE和177Lu-PSMA，可延长特定肿瘤类型（如神经内分泌肿瘤和前列腺癌）患者的生存期（49）。然而，一些治疗用放射性核素（包括177Lu、90Y和225Ac）仍依赖进口。例如，自产的177Lu仅能满足国内需求的5%，其他常用医用同位素则依赖进口。此外，治疗用放射性药物尚未获得国家食品药品监督管理局的批准（尽管美国食品药物监督管理局已批准60种放射性药物用于临床，而中国只有30种放射性药物被批准）（50）。迄今为止，中国学者仅发表了5篇关于177Lu-FAPI放射性配体治疗的论文，其中包括4篇病例报告和1篇临床研究文章（表2；图4）。用177Lu-FAPI-46治疗鼻咽癌患者和放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者，前者接受了一个周期的治疗后，病情出现进展；后者接受了四个周期的治疗
表 2. FAPI 放射性配体疗法在中国的代表性研究概况
后，治疗反应评估为稳定疾病（51,52）。此外，西南医科大学附属医院的案例报告显示，177Lu-FAP-2286用于治疗1例肺鳞状细胞癌患者和1例复发性膀胱癌患者后，这两名患者的病情在接受治疗后均得到了部分缓解（53,54）。此外，厦门大学附属第一医院对12名转移性放射性碘难治性甲状腺癌患者进行了剂量递增试验，结果显示177Lu-EB-FAPI（代号为177Lu-LNC1004）治疗疗效显著（55）。这项首次人体试验采用3+3剂量递增设计，治疗周期为6周，报告显示平均全身有效剂量为0.17±0.04（平均值±标准差）mSv/MBq。令人印象深刻的是，该疗法显示177Lu-EB-FAPI具有较高的放射性示踪剂摄取和较长的肿瘤滞留时间，最终的平均肿瘤吸收剂量为8.50±12.36 Gy/GBq。根据RECIST标准得出的结果如下：25%（3/12）为部分缓解，58%（7/12）为疾病稳定，17%（2/12）为疾病进展；这些数据表明总体客观反应率和疾病控制率分别为25%和83%。
图 4. 具有代表性的PET最大强度投影，展示了转移性实体癌患者在基线和FAP放射性核素靶向治疗后的情况。[经许可改编自参考文献51（A：转移性鼻咽癌）、参考文献52（B：转移性甲状腺癌）、参考文献53（C：复发性膀胱癌）、参考文献54（D：肺鳞癌）和参考文献55（E：转移性甲状腺癌）。F 是我们未发表的数据（转移性甲状腺髓样癌）
尽管177Lu-EB-FAPI在中国的初步研究结果令人振奋，但未来几年仍应开展全面的前瞻性随机对照试验。在开展以FAP为靶点的放射性核素治疗研究时，必须实现药物清除率和药物在肿瘤内的滞留时间之间的平衡。同时，平衡放射性同位素的物理半衰期和配体的生物半衰期对于实现高疗效和高安全性也至关重要。靶向FAP放射性核素疗法以与肿瘤相关的成纤维细胞为靶点，发射的射线通过“交叉火力”效应辐射邻近的恶性肿瘤细胞，诱导细胞死亡，这种方法和其他直接针对肿瘤细胞的放射性核素疗法有所不同。此外，了解错综复杂的肿瘤微环境也至关重要。Bao等人报告说，177Lu-DOTAGA.(SA.FAPi)2 与多聚ADP核糖聚合酶抑制剂联合使用能显著提高临床前三阴乳腺癌模型的疗效（56）。这项研究确实为177Lu标记的FAPIs与传统抗肿瘤药物的结合开辟了一个新方向（56）。在未来的研究中，将FAP放射性核素疗法与传统抗肿瘤疗法和免疫疗法相结合可能进一步提高肿瘤治疗效果。
非肿瘤诊断
在慢性炎症、纤维化和疤痕形成的情况下也会发现存在活化的成纤维细胞，这表明FAPI PET/CT可广泛应用于非肿瘤性疾病，尤其是系统性自身免疫性疾病和风湿免疫性疾病。迄今为止，FAPI PET/CT已在中国开始应用于检测多种非肿瘤性疾病的病变以及评估治疗反应。例如，Luo等人对26例IgG4相关疾病患者进行了一项前瞻性研究，比较了68Ga-FAPI-04 PET/CT和18F-FDG PET/CT的作用效果（57）。结果显示，在受累的胰腺、胆管、肝脏和唾液腺中，68Ga-FAPI-04 的摄取明显高于18F-FDG（P<0.01）。此外，与18F-FDG 相比，68Ga-FAPI PET/CT在一半的患者（13/26）中探查到有13.2%（18/136）的器官受累。在肾脏纤维化（58）、间质性肺疾病（59）、克罗恩病肠道病变（60）和类风湿性关节炎（61）等各种疾病患者中，使用 FAPI PET检测的的病变摄取与疾病分期或严重程度也呈正相关。如果使用得当，靶向FAP示踪剂可为上述疾病提供优质的检测方式和有效的无创诊断策略。FAPI PET在评估治疗反应方面的潜力已在临床前关节炎研究中进行了评估，表明它在监测类风湿性关节炎的治疗反应方面具有实用性（62）。
展望与未来方向
2018年，德国海德堡大学的一个团队首次报道了FAPI示踪剂。此后，其在核医学领域的应用越来越广泛，但在中国，FAPI仍处于研究发展阶段。虽然临床前研究的进展提高了FAPI的摄取，延长了肿瘤的滞留时间，但很少有研究将改良的FAPI示踪剂转化为临床应用。中国核医学科学家在FAPI PET对各种类型肿瘤的诊断效能方面的研究取得了令人瞩目的成果。然而，其中许多研究的患者数量有限，并且缺乏组织病理学结果。尽管FAPI的诊断效能良好，有时甚至可与18F-FDG相媲美或优于18F-FDG，但大多数结论都是从样本量相对较小的单中心研究中得出的。因此，任何关于FAPI可以取代18F-FDG的言论都为时尚早，FAPI应是诊断某些具有特定适应症的疾病的补充方式。有趣的是，FAP并不是只在肿瘤组织中存在，它也存在于某些非肿瘤病变中。这种双重性拓宽了FAPI PET用于特定非肿瘤疾病的临床用途。不过，这需要核医学科医生和放射科医生准确区分肿瘤和炎症疾病。目前，大多数FAPI示踪剂使用68Ga进行标记，对18F和99mTc标记的研究很少。鉴于18F的半衰期更长（109.8分钟 vs. 68.0分钟）、空间分辨率更高、回旋加速器产生更多，因此应进一步探索应用18F放射性标记的FAPI变体。此外，与PET/CT和PET/MRI设备相比，SPECT/CT设备在中国医院的广泛普及使99mTc标记的FAPI成为未来临床应用中一种便捷的成像模式。
在中国，仅有 1 项研究将 FAPI PET应用于勾画放疗计划靶区。相比之下，欧洲的研究已将FAPI PET的应用扩展到头颈部癌症、肺癌、腺样囊性癌、胰腺癌和胶质瘤，这表明这一领域可能具有良好的应用前景（13）。然而，在未来的研究中，建立更大的患者库和制定统一的阈值标准是至关重要的。此外，早期研究表明，FAPI PET得出的参数与某些肿瘤患者的预后之间存在相关性，可能有助于患者分层和促进个性化治疗。FAPI PET除应用于成像外，其相应的放射性配体疗法也已经成为核医学中前景广阔的一个临床应用方向。虽然初步结果显示，FAPI放射性配体疗法在应用于晚期多线治疗失败的患者时，不良反应可控且疗效良好，但目前仍缺乏全面的大样本前瞻性随机对照研究。
中国对于FAPI的研究大多数属于单中心研究，样本量往往有限。然而，由于中国病例资源丰富，核医学发展迅速，因此急需开展大规模、多中心、前瞻性的临床试验。2021年，包括国家原子能管理局、科技部和国家医疗产品管理局在内的8个国家部门联合发布了《医用同位素中长期发展计划（2021-2035年）》，该规划要求推进包括放射性标记FAPI示踪剂在内的新型放射性药物的研发，提升医用同位素生产和供应的自主保障能力。这些政策将为制定和优化有关FAPI成像和治疗的指南和共识提供战略引领。
过去4年中，中国对FAPI相关研究的发展速度非常快、进展非常大，中国学者报告的研究成果对全球FAPI研究具有重要价值。除了中国一些机构开展的高质量研究外，中国人口众多，还可以进一步开展各种基础和临床研究。中国有14亿人口，人口基数相当庞大，其中有许多患者患有不同类型的罕见病（如IgG4相关疾病、心肌淀粉样变性、原发灶不明转移癌、胃肠道癌症、胆管癌和胰腺癌），这无疑为未来与各方的潜在合作以及国际多中心研究提供了大量机会。因此，随着中国研究人员和临床医生的科研和临床水平不断提高，我们坚信中国科学界的FAPI相关研究将使全球FAPI领域研究受益匪浅。
总之，FAPI PET可以在患者没有特定准备的情况下进行，提高患者的舒适度并加快工作流程，在肿瘤显像方面更具有优势。FAPI示踪剂具有较高的肿瘤本底比值，且注射10分钟后肿瘤病灶即可对其快速摄取，说明其可以实现早期成像。由于18F-FDG在诊断、预后和反应评估方面应用广泛，故基于FAPI的PET成像至少在早期阶段可以作为18F-FDG的补充成像方式，并应用于某些特定情况。中国核医学专家已准备好与国际同行合作，在放射性核素肿瘤诊断和治疗方面开创先河。我们相信，在各方的协同配合下，FAPI衍生放射性药物将在改善全球患者的生活质量、提高重大疾病的精准诊疗方面发挥重要作用。
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