通讯作者：
空军军医大学西京医院核医学科汪静教授、新加坡国立大学陈小元教授
01
摘 要
目的：中性内肽酶（Neutral endopeptidase, NEP）广泛表达于肾小管刷状缘膜表面。在放射性探针中的螯合剂和靶向配体之间插入NEP底物，如Met-Val-Lys（MVK），当底物被NEP降解后，探针中不被重吸收的放射性部分通过尿液快速排出，从而安全有效地降低小鼠肾脏中的放射性蓄积。目前，该方法在人体中的有效性尚未得到验证。人表皮生长因子受体2（Human epidermal growth factor receptor 2, HER2）在多种肿瘤中高表达，放射性标记的HER2亲合体（Affibody）被认为是HER2靶向诊疗的有力工具，然而其广泛应用受限于较高且持续的肾脏摄取。在这项研究中，我们通过使用修饰后的HER2亲合体，在人体中验证酶清除策略降低肾脏放射性蓄积的有效性。
方法：合成一种含有MVK片段的HER2亲合体——NOTA-MVK-ZHER2:2891，并用68Ga进行放射性标记。在SKOV-3肿瘤模型中进行PET成像和生物分布研究，以评估其在肿瘤和肾脏中的摄取。7名健康志愿者被纳入生物分布和剂量学研究。收集健康志愿者的尿液和血液样本进行体内代谢研究。分别招募4名HER2阳性和2名HER2阴性患者，通过PET/CT成像评估肿瘤和肾脏摄取情况。
结果： [68Ga]Ga-NOTA-MVK-ZHER2:2891在PBS和小鼠血清中均具有良好稳定性。PET图像结果显示，在所有时间点，[68Ga]Ga-NOTA-MVK-ZHER2:2891的肿瘤摄取与未修饰的 [68Ga]Ga-NOTA -ZHER2:2891无明显差异，但肾脏摄取在40 min时显著降低。健康志愿者的生物分布研究表明，注射后1 h，[68Ga]Ga-NOTA-MVK-ZHER2:2891的肾脏摄取明显低于对照组（SUVmean=34.3/45.8），而在其他器官中无明显差异。[68Ga]Ga-NOTA-MVK-ZHER2:2891与对照组的有效剂量分别为26.1和28.7 µSv/MBq。在注射[68Ga]Ga-NOTA-MVK-ZHER2:2891的健康志愿者尿液中检测到 [68Ga]Ga-NOTA-Met-OH酶解片段，证明了酶清除策略在人体中的有效性。患者的PET/CT图像显示，HER2阳性病灶的SUVmax范围为9.4-21，而HER2阴性病灶的SUVmax范围为2.7-6.2，这表明MVK修饰并不影响ZHER2:2891结构与HER2的亲和力。
结论：本文首次验证了酶清除策略在人体中的有效性。该方法不仅适用于亲和体，更有望减少多肽及小分子放射性示踪剂的肾脏辐射剂量，具有广阔的应用前景。
02
正 文 图 片
表1 招募健康志愿者信息。
表2 招募患者信息。
图1 肿瘤模型中68Ga-NOTA-MVK-ZHER2:2891（下）与68Ga-NOTA-ZHER2:2891（上）的PET显像对比。
图2 68Ga-NOTA-MVK-ZHER2:2891与68Ga-NOTA-ZHER2:2891的PET显像定量分析：两种示踪剂在SKOV3肿瘤模型中肿瘤（A）和肾脏（B）的放射性摄取；两种示踪剂未衰变校正的肿瘤（D）和肾脏（E）时间-活度曲线；两种示踪剂衰变校正（C）和未衰变校正（F）的肿瘤/肾脏比。伪177Lu标记的两种示踪剂未衰变校正的肿瘤（G）和肾脏（H）时间-活度曲线、肿瘤/肾脏比（I）。
图3 健康志愿者中，68Ga-NOTA-MVK-ZHER2:2891与68Ga-NOTA-ZHER2:2891的腹部PET图像（A），肾脏（B）和肝脏（C）SUVmean，肝/肾比平均值（D）。未衰变校正的68Ga（E）和伪177Lu（F）标记的NOTA-MVK-ZHER2:2891和NOTA-ZHER2:2891肾脏SUVmean。
表3 68Ga-NOTA-MVK-ZHER2:2891和68Ga-NOTA-ZHER2:2891在健康志愿者（n=4）体内的剂量学结果。
图4 健康志愿者4-7注射68Ga-NOTA-ZHER2:2891（A）和 68Ga-NOTA-MVK-ZHER2:2891（B）后肾脏、肝脏、脾脏、胰腺和甲状腺的SUVmean随时间的变化。
图5 健康志愿者血液和尿液中68Ga-NOTA-ZHER2:2891（A）和 68Ga-NOTA-MVK-ZHER2:2891（B）的体内代谢研究。
图6 患者1在注射68Ga-NOTA-MVK-ZHER2:2891（A）和注射18F-FDG（B）后1小时的图像。（C）68Ga-NOTA-MVK-ZHER2:2891注射后2 h的图像。患者1（D）和患者4 （E）的HER2免疫组化结果。（F）患者1-6在68Ga-NOTA-MVK-ZHER2:2891 PET显像中的肾SUVmean。
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