近日，暨南大学附属第一医院核医学科分子影像研究团队在European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging发表正电子显像探针最新研究成果“Synthesis, preclinical assessment, and first‑in‑human study of [18F]d4‑FET for brain tumor imaging” 。本文通过氘代的方法对[18F]FET进行优化，合成新的探针[18F]d4‑FET。与[18F]FET相比，[18F]d4‑FET展示了更加优异的药代动力学性质，使其在脑胶质瘤显像中具有更高的靶本比，同时在小的脑转移瘤病灶显像中具有极高的灵敏度。这些临床前及初步临床数据，将进一步推动[18F]d4‑FET的临床转化及应用，为胶质瘤及其他头颈部肿瘤的显像提供更精准的显像手段。暨南大学附属第一医院核医学科博士研究生侯露为第一作者，暨南大学附属第一医院核医学科王璐研究员、徐浩教授为共同通讯作者。暨南大学附属第一医院神经外科陈志勇主任团队，深圳市第二人民医院神经外科陈凡帆主任团队，暨南大学附属第一医院肿瘤科盛良翮副主任医师为本研究提供了大力支持和帮助。
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doi: 10.1007/s00259-024-06964-8
申请发明专利：
202410183569X（实审中）
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研究背景介绍
胶质瘤是成人最常见的原发性颅内恶性肿瘤，具有发病率高、复发频繁、死亡率高、治愈率低的特点，其中，胶质母细胞瘤（GBM）是最具侵袭性的类型。目前，MRI是诊断胶质瘤的主要影像学方法，但是正电子发射断层显像（PET）显像，尤其是氨基酸PET成像能够提供更多的分子代谢影像学信息，与MR结合后能更好地协助脑胶质瘤的精准诊疗。在PET成像中，肿瘤背景比（TBR）是成像的关键参数，也是判断一个肿瘤PET成像探针优劣的重要指标。早期的研究表明，对传统的药物进行氘代修饰可能增强药物与靶点结合的亲和力，改善药物代谢动力学模式。为了进一步提高胶质瘤PET显像的靶本比，更好地指导临床对于胶质瘤的诊治。本研究团队对传统的氨基酸探针[18F]FET上的4个氢原子进行了氘代修饰合成了新的探针[18F]d4‑FET，并进行了临床前及临床的初步评估。
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结果与分析
研究团队在两种自动化药物合成商业模块（GE Tracerlab FX2N, Trasis AllinOne）中实现了[18F]d4‑FET自动化、高产率、高放化纯度及比活度的合成，研究表明药物具有很好的体内外稳定性，并且通过了第三方质量控制检测满足人体注射要求。临床前的评估首先在小鼠体内外开展，[18F]d4‑FET体内分布形式与[18F]FET一致（图1a），动态PET显像显示药物在注射20 min以后TBR达到平衡（图1b），且PET/MR显像的病灶范围与药物在体外放射自显影染色以及脑切片的病理染色结果高度一致（图1c-f）。以上结果表明：氘代后的新型氨基酸PET探针[18F]d4‑FET能够很好的显示胶质瘤的范围及边界，具有临床转化价值。
图1 [18F]d4‑FET在小鼠的体内外评估
为了进一步研究氘代后药物的显像靶本比是否提高，研究团队使用了三种胶质瘤细胞建立了3种原位胶质瘤模型，并且在成模后的前后两天分别使用[18F]d4‑FET与传统的[18F]FET进行PET/CT-MR的显像比较。以对侧的正常脑区作为参照，计算肿瘤背景摄取比值TBR。在两个时间段内，[18F]d4‑FET的TBR均显著高于[18F]FET，对于肿瘤边界和范围的显示也更清晰（图2a-b）。使用western blotting实验对探针的靶点进行验证，明确了肿瘤中LAT1表达更高，为[18F]d4‑FET的特异性显像靶点（图2d-e）。在胶质瘤模型中的显像结果证实，[18F]d4‑FET能够提高肿瘤显像靶本比，具有更优异的显像性能。
图2 [18F]d4‑FET与[18F]FET在胶质瘤模型鼠中的比较
研究团队进一步使用两种药物在食蟹猴体内进行进一步的辐射剂量学以及药物代谢稳定性分析。三小时的全身PET显像显示两种药物在同一食蟹猴的分布代谢基本一致，但[18F]d4‑FET在脑内的放射性摄取更低，其反映在脑肿瘤显像上即背景更低，根据食蟹猴的影像结果计算出的[18F]d4‑FET在人脑内的有效吸收剂量也相应的低于[18F]FET（表1）。而两个药物的全身有效剂量相当，均低于[18F]FDG（0.019 mSv·MBq−1）。以上研究结果表明，[18F]d4‑FET辐射剂量在安全范围内，且脑的显像背景低，在脑肿瘤显像上具有明确的应用价值和潜力。
表1 根据食蟹猴的研究计算的人体的辐射剂量学数据
优异的临床前研究结果推动了该放射性药物的进一步临床转化，研究团队在院内开展了[18F]d4‑FET和[18F]FET的头对头临床试验（伦理编号：KY-2023-189），并在中国临床试验中心进行了注册（ChiCTR2400081576）。图3a显示了三名胶质瘤患者脑的增强MR和PET图像。值得注意的是，PET图像显示的病灶范围比MR增强略大，而在相同的阈值下，[18F]d4‑FET显示出显著更低的背景和较高的TBR，尽管病变部位的放射性摄取较[18F]FET略低。第一例患者在PET检查后接受了肿瘤切除术。取出的部分肿瘤组织通过免疫组织化学（IHC）和westerning blotting实验分析其中氨基酸转运蛋白的表达情况，显示胶质瘤组织中LAT1高表达，LAT2低表达，与正常脑组织中的表达正好相反，这也与前期动物研究结果一致（图3b-e）。临床研究结果进一步证实，[18F]d4‑FET在胶质瘤显像中具有更高的图像质量，且探针在肿瘤中的显像靶点为LAT1。
图3 [18F]d4‑FET在胶质瘤患者的初步研究
另外研究中纳入的两位脑肿瘤患者后期临床考虑为肺癌脑转移，图像显示[18F]d4‑FET也能非常清晰的显示脑中的转移瘤病灶，且相比于[18F]FDG，尤其是针对小的脑转移瘤病灶，[18F]d4‑FET具有极高的灵敏度（图4a）。但是对于颅外病变（肺部和骨骼等），虽然[18F]FDG和[18F]d4‑FET在病灶处均存在异常浓聚，但是[18F]FDG的SUVmax以及TBR远高于[18F]d4‑FET（图4b-c），这可能是由于[18F]d4‑FET在肌肉和血池中的相对较高的背景摄取。因此，目前研究结果显示，[18F]d4‑FET的最佳临床适应症为脑肿瘤病变，且能够很好的弥补[18F]FDG在中枢神经系统显像的缺陷。
图4 [18F]d4‑FET在肺癌脑转移患者的代表性PET/CT-MR图像
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结论与展望
本文利用氘代优化的方法开发并全自动化合成了新的氨基酸类放射性药物 [18F]d4‑FET，并在啮齿类动物、灵长类动物以及脑肿瘤患者体内外进行了比较全面的评估。实验结果显示， [18F]d4‑FET提高了传统氨基酸类药物[18F]FET在胶质瘤显像中的靶本比，且在脑肿瘤显像中具有极高的灵敏度，这可能为协助胶质瘤的进一步的精准定位、区分复发和进展，以及协助其他头颈部肿瘤的精准可视化提供更有价值的手段。
据悉，[18F]FET (Pixclara®) 于2024年10月24日已获美国食品和药品管理局（FDA）新药申请（NDA）并获得优先审查。期待 [18F]d4‑FET有更好的临床价值。
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课题组介绍
暨南大学附属第一医院核医学科设备优良、技术全面，是集医教研技护为一体的特色专业科室，可常规开展PET/CT-MRI多模式分子影像检查、甲状腺疾病碘131治疗、多系统SPECT功能显像、骨密度和全身身体成分定量测定等。建设有“放射性药物基础研究与转化实验室”，具备完善的《辐射安全许可证》、《放射诊疗许可证》及《放射性药品使用许可证（四类）》，由国家同位素工程技术研究中心授予“放射性药物临床研究与应用示范基地”，可规范地承接并实施各类诊疗用放射性药物研发与临床转化（IIT项目&GCP项目）。
暨南大学附属第一医院核医学科是广东省首个核医学专业的博士授予点，“影像医学与核医学”广东省特色重点学科及临床重点学科，珠江学者岗位学科，广东省医学会核医学分会第十一届主任委员单位，医院远航计划之四大“旗舰学科”之一。现为中国医师协会核医学医师分会副会长单位，中华医学会核医学分会常委兼神经影像学组组长单位，广东省医师协会核医学医师分会会长单位。连续五年（2019、2020、2021、2022、2023）蝉联复旦医院专科排行榜华南区第一，并多次进入全国提名。
撰文｜侯露
审阅｜徐浩，王璐
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