华山医院AD PET影像
系列成果（5）
阿尔茨海默病领域旗舰期刊《Alzheimer’s & Dementia》杂志在线发表了复旦大学附属华山医院（简称华山医院）核医学团队与上海交通大学附属瑞金医院（简称瑞金医院）神经内科团队合作的题为“Presynaptic density determined by SV2A PET is closely associated with postsynaptic metabotropic glutamate receptor 5 availability and independent of amyloid pathology in early cognitive impairment”最新科研成果。该原创性研究成果显示了在AD进展中突触的变化，突触前和突触后的变化紧密关联。相较于正常受试者认知受损个体（cognitively impaired）内侧颞叶突触密度及mGluR5的表达减低；区域内突触密度的变化与mGluR5的表达显著正相关；突触的改变（突触前SV2A和突触后mGluR5）明显的介导了而全脑Aβ沉积与认知的关系。本项研究初步揭示了mGluR5表达的减少与突触密度减低具有相似的空间分布模式且二者的变化具有一定的同步性，突触丢失也与认知的变化紧密关联，对于后续研究突触在AD发生发展中的机制提供了新的见解。
原文链接：https:// doi: 10.1002/alz.13817
研究背景
阿尔茨海默病是最常见的与衰老相关的进行性神经退行性疾病，主要的病理特征是由淀粉样蛋白-β (Aβ)纤维形式构成的细胞外淀粉样斑块，以及由聚集的过度磷酸化Tau构成的细胞内神经原纤维缠结(NFTs)。进来越来越多的观点认为突触丢失和突触功能障碍也是早期AD的病理基础。突触丢失为AD认知障碍的主要病理相关因素，因此量化突触的改变，对于进一步了解AD的疾病进程显得尤为重要。
突触囊泡糖蛋白2A (SV2A)是一种重要的囊泡膜蛋白，广泛表达于突触，位于突触前末端的突触囊泡中，通过使用SV2A放射配体的正电子发射断层扫描(PET)，可以定量脑内的突触密度。代谢型谷氨酸受体5 (mGluR5)是一种非兴奋性G蛋白偶联受体，定位于突触后末梢，主要表达于神经元的突触后末梢，这些受体参与调节整合脑功能和突触传递。异常的mGluR5信号和相关的突触衰竭被认为在AD的初始病理生理机制中起关键作用，PET利用分子探针的高选择性和特异性，为监测生理和病理状态下mGluR5表达水平的变化提供了机会。因此在活体内检测突触前-SV2A和突触后-mGluR5的改变，对于更好的了解突触丢失在AD中作用显得尤为重要。
研究结果
1. 正常受试者与CI患者SV2A、mGluR5和Aβ沉积的分布差异
本研究纳入了20例受试者，其中CI患者10例，正常受试者10例；通过SV2A和mGluR5 PET，以及病理结果发现，与正常受试者相比，CI患者内侧颞叶的mGluR5的表达和突触密度减低，CI患者广泛新皮质区Aβ沉积增加。
A.mGluR5表达的差异；B.突触密度的分布差异；C. Aβ沉积的差异。
尸检染色结果表明，SV2A和mGluR5在AD脑中表达均有减低。
2. 区域内突触密度与对应区域内mGluR5表达的相关性
基于VOI水平分析，在全人群多个脑区内SV2A的变化mGluR5的表达显著正相关，在全脑Aβ沉积作为协变量控制时，这种相关性依然存在，不受全脑Aβ沉积的影响。
偏相关分析区域内突触密度与对应区域内mGluR5表达的相关性；r：性别、年龄及教育年限作为协变量；r1: 全脑Aβ沉积、性别、年龄及教育年限作为协变量。
3. 全脑Aβ沉积与突触密度及mGluR5表达的相关性
在全人群，基于体素分析全脑Aβ沉积与多个脑区的mGluR5表达负相关；基于感兴趣区分析全脑Aβ沉积与全脑及内侧颞叶的mGluR5表达负相关。基于体素分析全脑Aβ沉积仅与部分内侧颞叶岛叶的突触密度负相关；基于感兴趣区分析全脑Aβ沉积仅与内侧颞叶的突触密度负相关
A. 全脑Aβ沉积与mGluR5的相关性；B. 全脑Aβ沉积与突触密度的相关性。
4.突触丢失介导了全脑Aβ沉积与认知的关系
基于中介模型，本研究发现突触丢失（突触前-SV2A减低和突触后-mGluR5表达减少）部分介导了全脑Aβ沉积和MMSE得分的关系。
注：实线代表有统计学意义的路径；虚线代表没有统计学意义的路径。
总结与展望
突触丢失也是AD的核心病理之一，与认知改变直接相关，因此了解突触在AD进程中的变化显得尤为重要。本研究提示突触前和突触后的改变具有同步性且具有相似的空间分布，并且突触的改变很好的介导了Aβ沉积与认知的关系，强调了突触丢失对于认知的重要性。突触后续在AD治疗中或许能够成为一个新的靶点，监测突触的改变，对于了解疾病进程具有十分重要的意义，且突触改变也介导了认知的改变，或许改善突触功能，对于认知的恢复也具有一定的意义。
作者介绍
该研究的第一作者为华山医院博士研究生王杰和何坤，华山医院助理研究员黄琪为共同第一作者。华山医院谢芳教授、瑞金医院李彬寅教授，苏黎世大学倪睿庆教授为共同通讯作者。该研究也是华山医院在AD PET影像方向的系列研究成果之一。
诚招博后
管一晖/谢芳教授课题组诚招博后
复旦大学附属华山医院核医学/PET中心管一晖/谢芳课题组诚聘博士后。欢迎放射化学、分子影像数据处理、神经科学背景研究者加入本团队。
薪酬待遇参照国家和复旦大学的相关标准，按华山医院相关规定根据工作能力和对课题组贡献提供额外补贴；复旦大学上海医学院博士后质量提升计划将为优秀博士后提供进一步支持；提供各类社会保险和住房公积金。
课题组主要研究方向：
研究方向一：分子探针的设计、合成及转化。主要为神经系统和肿瘤探针的转化。
研究方向二：神经系统疾病分子影像。主要包括AD、神经免疫疾病的PET分子影像，如突触PET在揭示突触丢失过程中的作用。以及早期外周体液生物标志物在疾病诊疗中的作用。
研究方向三：肿瘤分子影像。主要结合肿瘤分子探针的制备和转化，揭示肿瘤进展的机制。
往期回顾
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