近日，中国医学科学院北京协和医院核医学科霍力教授团队在《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》（Q1区，IF=9.1）杂志在线发表了最新科研成果 “Evaluation of the safety, biodistribution, dosimetry of [18F]AlF-NOTA-LM3 and head-to-head comparison with [68Ga]Ga-DOTATATE in patients with well-differentiated neuroendocrine tumors: an interim analysis of a prospective trial”。该研究构建了新型生长抑素受体拮抗剂药物[18F]AlF-NOTA-LM3，进行前瞻性转化研究，结果表明[18F]AlF-NOTA-LM3安全、有效，其腹部脏器摄取更低，病灶检出率高于 68Ga-DOTATATE；且图像分辨率更高，能检出被68Ga-DOTATATE所遗漏的亚厘米级微小病灶。北京协和医院临床博士后刘玫汐、主管技师任超为共同第一作者，北京协和医院核医学科朱文佳教授、霍力教授为该论文的通讯作者。
原文链接: https://link.springer.com/article/10.1007/s00259-024-06790-y
Liu M, Ren C, Zhang H, Zhang Y, Huang Z, Jia R, Cheng Y, Bai C, Xu Q, Zhu W, Huo L.Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2024 Jun 15. doi: 10.1007/s00259-024-06790-y. Online ahead of print.PMID: 38878175
研究背景
神经内分泌肿瘤的发病率呈逐渐上升趋势。早期诊断、影像学精准分期可以指导治疗，改善患者的预后及生活质量。由于神经内分泌肿瘤表面高表达生长抑素受体（SSTR），且具有高度特异性，其可作为分子靶点，在神经内分泌肿瘤患者中发挥重要的诊疗价值。目前认为68Ga标记的SSTR激动剂显像（如68Ga-DOTATATE）是神经内分泌肿瘤诊断的金标准。然而，生长抑素受体拮抗剂具有更多的结合位点和更高的亲和力，其腹部器官本底摄取更低，病灶检出率及敏感性高于激动剂，尤其对于肝转移灶的检出具有格外显著的优势
尽管68Ga标记生长抑素受体拮抗剂显像效能好，但是68Ga标记药物仍存在一些局限性，主要与68Ge/68Ga发生器性能及68Ga核素性质相关，包括：产量低、半衰期短、费用高等。Al18F标记药物则具有多种优势，其产量大，半衰期长，便于运输/分发至多个医疗中心。且18F正电子游程比68Ga短，预计Al18F标记药物图像质量更高，诊断效能更高，有利于小病变的检出。既往研究表明，相比68Ga标记的SSTR激动剂，18F标记的SSTR激动剂具有更好的人体分布和更高的病变检测效能。有必要开发具有高亲和力的新型18F标记的SSTR拮抗剂，以进一步充分发挥其在神经内分泌肿瘤显像方面的优势。
本课题组前期数据表明，[68Ga]Ga-NODAGA-LM3在SSTR拮抗剂中具有显像优势，其诊断效能最高，摄取最好。因此，基于LM3的良好表现，本研究构建了新型18F标记的SSTR拮抗剂[18F]AlF-NOTA-LM3，进行前瞻性临床研究，评估[18F]AlF-NOTA-LM3在人体内的安全性、分布及剂量学，并比较[18F]AlF-NOTA-LM3与[68Ga]Ga-DOTATATE对于高分化NETs患者中的诊断疗效。
研究结果
本研究前瞻性纳入21名高分化神经内分泌肿瘤患者，[18F]AlF-NOTA-LM3在体内具有良好的安全性，药物注射后所有患者生命体征平稳，无药物相关不良反应。[18F]AlF-NOTA-LM3显示出良好的人体分布，其腹部器官及骨髓的生理性摄取显著低于[68Ga]Ga-DOTATATE，但血池和肺的摄取较高，药物通过肾脏和肝胆共同排泄（图2和图3）。人体平均有效吸收剂量为0.024±0.014mSv/MBq，与其他SSTR示踪剂相近。相比[68Ga]Ga-DOTATATE，[18F]AlF-NOTA-LM3可检出更多肝脏转移灶（457 vs.291，P=0.006）和淋巴结转移灶（30 vs.22，P=0.011）。二者肿瘤摄取（SUVmax）相近，但[18F]AlF-NOTA-LM3的靶本比（TBR）更高（图3）。[18F]ALF-NOTA-LM3 PET/CT可检出的最小肝脏转移灶（0.54±0.15 vs.1.01±0.49，P＜0.001）和淋巴结转移灶（0.50±0.19vs.1.26±0.86，P=0.024）显著小于[68Ga]Ga-DOTATATE PET/CT上可检出的最小病灶，其分辨率更高（图4）。对所有患者进行中位6.9月的随访，在4名患者中，后续的影像学随访（包括 SSTR PET/CT 和增强 MRI）证实了仅在 [18F]AlF-NOTA-LM3 上检测到的微小病变为转移灶。
图1：[18F]AlF-NOTA-LM3 在神经内分泌肿瘤患者中的分布情况（药物注射后5、15、30、45、60 和 120 分钟）
图2：[18F]AlF-NOTA-LM3在2名神经内分泌肿瘤患者中的 SUVmax –时间分布曲线。（A） 胃神经内分泌肿瘤患者原发灶切除术后，出现胃周淋巴结转移；（B）胰腺神经内分泌肿瘤患者，多发性肝转移。在两名患者中，正常器官的生理性摄取较低，肿瘤摄取高，肿瘤内潴留时间长。
图3：（A-D）4名患者的MIP图（上行：[68Ga]Ga-DOTATATE PET/CT；下行：[18F]AlF-NOTA-LM3 PET/CT）。[18F]AlF-NOTA-LM3肝、脾、消化道的生理性摄取更低，可检出更多病灶。
图4：39/M，患有多发性神经内分泌肿瘤综合征I型（胰腺多发神经内分泌肿瘤，肝脏及淋巴结转移）。腹主动脉旁淋巴结转移灶被[18F]AlF-NOTA-LM3检出（A-C，红色箭头）,但被[68Ga]Ga-DOTATATE遗漏（D-F，蓝色箭头），该淋巴结小于5毫米。
图5：61/M，同时患胰腺及十二指肠神经内分泌肿瘤。入组时，[68Ga]Ga-DOTATATE（A）未发现远处转移，而[18F]AlF-NOTA-LM3（B，红色箭头）检出了一个肝脏病灶。八个月后，该患者再次行 [18F]AlF-NOTA-LM3 PET/CT显像（C），发现原肝脏病灶较前增大（C，红色箭头），且出现新发肝脏病灶（C，蓝色箭头）。因而证实入组时[18F]AlF-NOTA-LM3所检出的肝脏小病灶为转移灶，其敏感性极高。
总结与展望
[18F]AlF-NOTA-LM3具有良好的安全性和人体分布，有效吸收剂量低。与[68Ga]Ga-DOTATATE相比，[18F]AlF-NOTA-LM3的病灶检出率和肿瘤靶本比更高，格外有利于识别微小病变，可发现被[68Ga]Ga-DOTATATE 所遗漏的亚厘米级病灶。迄今为止，[18F]AlF-NOTA-LM3是首个在淋巴结转移检出方面展现突出优势的药物，其在神经内分泌瘤显像的临床应用及推广中具有广阔前景。
作者介绍
第一作者,刘玫汐
中国医学科学院北京协和医院核医学科临床博士后，住院医师，导师为中国医学科学院北京协和医院核医学科霍力主任。以第一作者或共同第一作者在Journal of Hepatology、EJNMMI、CNM、《中华核医学与分子影像学》等权威期刊发表SCI论文9篇。申请人主持中国博士后科学基金一项，入选“2024-2026年度北京市科协青年人才托举工程”。
第一作者,任超
中国医学科学院北京协和医院核医学主管技师，研究方向为核医学新型分子探针临床转化及应用。以第一作者在EJNMMI、EJNMMI Phys、JNC等期刊发表SCI论文3篇。
通讯作者,朱文佳
中国医学科学院北京协和医院核医学科主治医师，副教授。现任中华医学会核医学分会PET学组秘书，中国影像技术会核医学分会青委会委员，CNETS青委会委员，中华医学会北京核医学分会PET与分子影像学组委员，北京肿瘤病理精准诊断研究会委员。在JNM、EJNMMI等国际权威杂志发表SCI论文十余篇。
通讯作者,霍力
中国医学科学院北京协和医院核医学科主任，教授，主任医师，博士生导师。现任国家核医学专业质控中心主任、第十二届国家药典委员会委员、中国医学装备协会核医学装备与技术专委会副主任委员、中国医学影像技术学会核医学分会副主任委员、北京医师协会核医学分会会长、北京医学会核医学分会副主任委员、European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging等业内顶级杂志编委，国内顶级专业期刊《中华核医学与分子影像杂志》和《中国医学影像学杂志》编委。从事临床医学工作近三十年，在核医学临床工作中积累了丰富经验，专长于肿瘤、心血管创新分子影像探针的临床转化应用研究。近5年共发表64篇SCI论文，其中代表作发表在JACC Cardiovasc Imaging、Theranostics、JNM、EJNMMI等相关领域顶尖期刊上。参与编撰核医学类著作教材5部，参与编写核医学和影像学规范、指南与共识等十余个，授权发明专利10项。
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