APS︱暨南大学王璐/徐浩团队在18kDa转位蛋白(TSPO) 的PET药物研发领域取得最新研究成果

文摘   2024-09-22 14:50   湖北  

【神经科学前沿技术培训系列】详见文末


撰文廖恺

审阅徐浩,王璐

责编︱王思珍


PET分子影像可以实现体内分子靶点的可视化,是脑科学研究中的重要工具之一。在众多的PET相关的中枢神经系统靶点中,18kD转位蛋白Translocator ProteinTSPO)是近年来国内外探针研发的热点。TSPO在正常脑内低表达,但在脑内发生神经炎症时表达明显上调,因此被视作是神经炎症的一个重要生物标志物。18F-LW223,是新一代的TSPO-PET探针,对TSPO具有高度的亲和力和选择性,对基因多态性不敏感,但在本团队前期研究中发现18F-LW223在高等动物(食蟹猴、人类)中存在脱氟。氘代是一种简单高效且研发成本较低的方法,较碳氢键(C-H)而言,氘代药的碳氘键(C-D)稳定性更高,可以影响药物的分布和代谢,进而可能改变药物的稳定性,减少体内脱氟。


近日,暨南大学附属第一医院核医学科分子影像研究团队在Acta Pharmacologica Sinica发表正电子显像探针最新研究成果“Preclinical characterization of [18F]D2-LW223: an improved metabolically stable PET tracer for imaging the translocator protein 18 kDa (TSPO) in neuroinflammatory rodent models and non-human primates” 本文通过氘代的方法对已存在的PET探针18F-LW223进行优化,构建了一个基于TSPO的新型F-18标记PET药物[18F]D2-LW223。与[18F]LW223相比,[18F]D2-LW223在食蟹猴脑内具有更优越的大脑动力学性质,代谢稳定性增强,能够有效改善体内脱氟。此外,基于LPS诱导的脑内神经炎症模型和脑缺血模型显像结果验证了[18F]D2-LW223对于神经炎症的可视化追踪。这些 [18F]D2-LW223临床前初步成功探索,将推动[18F]D2-LW223的临床转化应用,为神经炎症研究提供有价值的临床工具。暨南大学附属第一医院核医学科博士研究生廖恺为第一作者,暨南大学附属第一医院核医学科王璐研究员、徐浩教授为共同通讯作者。


本文中,作者团队在实现[18F]D2-LW223自动化、高产率、高放化纯度合成后,分别从Ex vivoIn vivo两方面比较了[18F]D2-LW223[18F]LW223在食蟹猴体内的稳定性。结果显示在血浆代谢分析中[18F]D2-LW223示踪剂注射60min后血浆中完整示踪剂成分比高于[18F]LW223(图1a;通过比较中轴骨及大关节的[18F]D2-LW223的半定量参数进一步证实了氘代后的药物[18F]D2-LW223能够轻度改善[18F]LW223在食蟹猴体内的脱氟(图1b以上结果表明:氘代后的新型TSPO靶向放射性PET探针[18F]D2-LW223[18F]LW223在食蟹猴体内具有更高的药物稳定性。


1  [18F]D2-LW223[18F]LW223代谢稳定性评估


基于[18F]D2-LW223更优的体内稳定性,本文作者团队接下来进一步通过临床前动物实验来探索[18F]D2-LW223作为脑内神经炎症标志物的应用价值。首先在LPS诱导的神经炎症模型中,LPS诱导小鼠全脑对[18F]D2-LW223的摄取大于对照组,证实了LPS可导致炎症的发生和TSPO的上调。同时,作者计算了TSPO在不同脑区的分布体积,动态PET扫描产生的VT分析证实,小鼠LPS注射后,皮层、海马和纹状体摄取明显增加(图2a-b。为了进一步探讨TSPO表达与LPS诱导的小胶质细胞活化之间的关系,进行了皮层中TSPOIba-1表达的免疫荧光成像,结果发现LPS模型中TSPO蛋白水平升高、小胶质细胞活化增加,与PET成像趋势一致(2c-e)


2  LPS诱导炎症模型小鼠PET显像及免疫荧光结果


在另外一种常见的炎症模型脑缺血大鼠模型中,缺血术后10(基线)11(预阻断)分别行2次脑PET成像以评估不同状态下[18F]D2-LW223信号变化。结果显示,基线扫描时脑缺血手术侧皮层、纹状体摄取明显增加,当使用PK11195 (5mg /kg)阻断时,摄取明显减少。相反,在健康对侧,基线和预阻断条件[18F]D2-LW223摄取未见明显差异(图3 a-b。免疫荧光结果同样显示手术侧TSPO表达增加 (3 c-e)以上在啮齿类神经炎症动物模型中的实验结果,进一步证实了[18F]D2-LW223TSPO表达活体内成像的良好的体内特异性。


缺血性脑卒中模型大鼠PET显像及免疫荧光结果


[18F]D2-LW223在正常食蟹猴脑内显像如图4a所示,使用大动物动脉采血-代谢校正-PET动态扫描同步研究技术,本文作者团队以代谢校正过后的血浆时间放射性曲线为输入函数,PET图像结果为输出函数,建立数学模型进行药代动力学分析,结果表明二房室模型与Logan plot图形分析能够很好地解释[18F]D2-LW223的药代动力学特征,两种模型模拟所得VT值具有良好的相关性(r = 0.9689,  p < 0.0001)。在10 mg/kg PK11195预阻断条件下,所有脑VOIsVT值下降超过50%(图5进一步证明了在食蟹猴体内[18F]LW223TSPO具有良好的体内结合特异性。


食蟹猴脑内PET显像及药代动力学分析


5 a食蟹猴脑内baseline(左)、blocking(右)VT图及b定量数据


文章结论与讨论,启发与展望

本文利用氘代优化的方法开发并全自动化合成了新的TSPO-PET探针[18F]D2-LW223,完成了[18F]D2-LW223探针的物理化学性质评价、啮齿类神经炎症动物模型的特异性结合验证、食蟹猴体内药代动力学分析(动脉采血-代谢校正-PET动态扫描技术),实验结果显示,[18F]D2-LW223 PET探针具有易于放射合成、体外和体内稳定性高、靶向亲和力高、亲脂性和脑动力学系数良好等特征,为神经炎症相关的科学研究提供了一项极有价值的影像工具。


原文链接:doi: 10.1038/s41401-024-01375-9.Epub ahead of print.

暨南大学附属第一医院核医学科设备优良、技术全面,是集医教研技护为一体的特色专业科室,可常规开展PET/CT-MRI多模式分子影像检查、甲状腺疾病碘131治疗、多系统SPECT功能显像、骨密度和全身身体成分定量测定等。具备完善的《辐射安全许可证》、《放射诊疗许可证》及《放射性药品使用许可证(四类)》,由国家同位素工程技术研究中心授予放射性药物临床研究与应用示范基地,可规范地承接并实施各类诊疗用放射性药物研发与临床转化。


暨南大学附属第一医院核医学科是广东省首个核医学专业的博士授予点,影像医学与核医学广东省特色重点学科及临床重点学科,珠江学者岗位学科,广东省医学会核医学分会第十一届主任委员单位,医院远航计划之四大旗舰学科之一。现为中国医师协会核医学医师分会副会长单位,中华医学会核医学分会常委兼神经影像学组组长单位,广东省医师协会核医学医师分会会长单位。连续五年(20192020202120222023)蝉联复旦医院专科排行榜华南区第一,并多次进入全国提名。



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编辑︱王思珍
本文完

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