PNAS︱中国医科大学李褒曼团队发现室管膜细胞调控的脑脊液外周流动路径

学术   2024-11-07 00:02   上海  

【神经科学前沿技术培训系列】详见文末


撰文︱李褒曼团队

责编︱王思珍


人体脑脊液cerebrospinal fluidCSF)主要循环并充斥于大脑脑室和脊髓中央管内,担负着保护和调节中枢神经系统环境的重要任务,并具有多种生理功能。CSF主要由侧脑室、第三和第四脑室的脉络丛细胞分泌产生,正常人体CSF总体积仅为150~300 ml,而其每日产量约500~600 ml,也就是说平均6~8小时CSF就要被重新代谢一次。然而,CSF的排泄路径和流动的驱动力长期以来未被完全揭示,尤其是CSF是否能够通过神经路径流入外周器官尚不明确。


近日,中国医科大学李褒曼教授团队在Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of AmericaPNAS发表了题为“The periaxonal space as a conduit for cerebrospinal fluid flow to peripheral organs”的研究性文章。研究揭示了CSF从中枢神经系统到达外周脏器的全新流动路径及调控机制,即脊髓中央管中的CSF可在室管膜细胞的收缩挤压作用下进入脊髓实质,并沿脊神经分支内单根神经轴突与Schwann细胞之间的空隙流动,最终到达外周器官。此项研究中,研究团队发现并命名了CSF外周流动代谢的新路径——“轴突旁间隙,发现了中枢神经系统可通过支配室管膜细胞对CSF外流水平进行调控,并提供了中枢神经对外周器官的新型调控机制。

 

研究发现,CSF由脊髓中央管进入脊髓实质,而后通过脊神经流动至外周器官,如肝脏、胰腺等。在沿脊神经流动的过程中,CSF走行于单根神经轴突与Schwann细胞之间的空隙(图1,研究团队将此空间命名为轴突旁间隙(peri-axonal space; PAS),其具体路径如图2所示。

 
1. 荧光示踪剂随CSF流动于小鼠脊神经轴突与Schwann细胞之间。


2. CSF外周流动的轴突旁间隙(peri-axonal space; PAS)。


此外,本研究还深入研究了CSF外周流动的中枢调控机制。研究发现,生理剂量的儿茶酚胺类神经递质可通过调控室管膜细胞收缩,进而影响CSF经外周神经PAS路径流入外周脏器的水平。以五羟色胺(5-HT)为例,特异性刺激5-HT能神经元或中枢注射生理剂量5-HT均能通过调控室管膜细胞收缩,增加CSF流入肝脏的水平。


本研究进一步发现,5-HT对室管膜细胞的调控机制为:5-HT作用于室管膜细胞上的5-HT受体,以5-HT2B受体为主,激发细胞内Ca2+与细胞内骨架蛋白F-actin结合,造成骨架蛋白F-actin聚集,引起细胞收缩(图3。该作用可分别被5-HT受体非选择性抑制剂、5-HT2B受体抑制剂、钙离子螯合剂BAPTA-AM拮抗。


3. 5-HT调控室管膜细胞收缩的分子机制。
 
4. 中枢神经系统CSF外周器官运输路径。



文章结论与讨论,启发与展望

以往认为,CSF主要通过脑膜淋巴管和类淋巴样脑膜途径回收入淋巴循环,而本研究发现了CSF从中枢神经系统直接流入外周器官的PAS路径,这一研究发现不仅为CSF外周流动提供了解剖学基础,还拓展了CSF代谢回收的新路径;本研究首次发现室管膜细胞能够响应中枢神经系统刺激,实现对CSF外周流动水平的调控,这一研究发现为中枢神经系统调控CSF外周流动提供了动力学分子机制;不同于神经信号传递调控机制,本研究提示中枢神经系统对外周器官的新型调控机制——中枢神经系统代谢物CSF外周运输调控机制(图4


原文链接:https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2400024121

中国医科大学法医学院李褒曼教授、中国医科大学附属第一医院夏茂盛教授和英国曼彻斯特大学Alexei Verkhratsky教授(中国医科大学荣誉教授)为本文共同通讯作者,中国医科大学法医学院博士研究生李欣宇为本文第一作者。



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编辑︱王思珍
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