三氟甲基烯酮与双亲核试剂脱氟环化合成含有四个不同取代基的呋喃化合物

为了高效合成高度官能化的呋喃，南京工业大学褚雪强与沈志良团队报道了一种三氟甲基烯酮与双亲核试剂的的三组分反应。该脱氟反应通过脱氟磷酸化、脱氟烷氧基化和脱氟杂环化过程，生成具有四个不同取代基的呋喃：C2-烷氧基、C3-三氟甲基、C4-磷酰基和C5- (杂)芳基。此外，除了醇底物，亲核试剂的范围可以进一步扩展到酚类、氮杂环或磺酰胺。相关成果在线发表于Organic Letters, DOI: 10.1021/acs.orglett.4c04488。

（来源：Org. Lett.）

Scheme 1 Heteroannulation strategies for the synthesis of multi-substituted furans

图1合成多取代呋喃的杂环化方法（来源：Org. Lett.）

作为五元O-杂环的一种基本类型，高度官能化的呋喃广泛存在于药物研发、食品化学和材料科学中。通常，它们独特的物理化学性质不仅取决于母体呋喃单元，而且取决于其外围组成部分。因此，人们在高效、可持续地制备呋喃衍生物方面做出了巨大努力。而现存的杂环化方法缺乏底物通用性、对敏感官能团的耐受性差，且无法实现以一锅法顺序融合两个有价值的取代基。

Scheme 2 Reaction design

图2反应设计（来源：Org. Lett.）

南京工业大学褚雪强与沈志良团队设想了用膦氧化合物和醇对三氟甲基烯酮进行脱氟多官能化有助于在新形成的呋喃的C4和C2位置上顺序地和区域选择性地引入磷酰基和烷氧基基序(Scheme 2)。级联反应始于磷酰基阴离子对三氟甲基烯酮的C-C双键进行亲核攻击，产生偕二氟烯烃(I)。然后所得中间体通过瞬时环状中间体(II)完成脱氟成环，接着通过脱氟烷氧基化过程与醇偶联，最终得到C2-烷氧基、C3-三氟甲基、C4-磷酰基和C5-(杂)芳基取代基的官能化的呋喃。

尽管如此，以高化学选择性实现多种四取代呋喃的高效合成仍需克服以下问题: （1）两种亲核试剂之间的反应性差异使得反应必须以化学选择性和区域选择性的方式发生;（2）必须避免羰基的磷酸化，对烯酮的迈克尔加成；（3）三氟甲基中的氟原子不仅造成了空间位阻，还因其热力学和动力学稳定性以及强大的C-F键，使得相关转化过程变得复杂;（4）由于存在多个组分，各个基团的顺序加成较为困难。

Scheme 3 Key results in reaction optimization

图3 反应优化的关键结果（来源：Org. Lett.）

首先，作者用4,4,4-三氟-1-苯基-3-(三氟甲基)丁-2-烯-1-酮(1a)、二苯基氧膦(2a)和MeOH(3a)在纯水中70℃和N₂氛围下，以42%核磁产率获得所需产物4aaa，且有部分副产物生成(Entry 1)。而将反应温度提高到85°C时发现对于反应产率和选择性都是有益的(90% NMR产率; Entry 2)。值得注意的是，当反应在100°C下进行时，产物4aaa的产率急剧下降(Entry 3)。减少Cs₂CO₃的量至2当量时反应产率也会降低(Entry 4)。在使用其他的碱(包括K₂CO₃、K₃PO₄、LiOH和Et₃N)时，仅获得了较差的结果(Entry 5-8)。接下来，在对照实验中使用6当量的MeOH检测到痕量的所需产物(Entry 9)。进一步延长反应时间至24 h，反应顺利进行，以75% NMR产率和72%的分离产率得到4aaa，且副产物4-I-4-IV可显著抑制(Entry 10)。

Scheme 4 Substrate scope of β-Trifluoromethyl Enones

图4 β-三氟甲基烯酮底物范围的拓展（来源：Org. Lett.）

在得到最优反应条件后，作者首先对β-三氟甲基烯酮的底物范围进行拓展(Scheme 4)。各种三氟甲基烯酮，包括（杂）芳族或脂族烯酮，均可以顺利地进行三组分脱氟杂环化，以中等至良好的产率得到相应的呋喃衍生物4aaa-maa。邻位氯取代的底物1e以80%的产率生成相应产物4eaa，说明空间位阻效应对反应效率的影响可以忽略不计。且有趣的是，用苯环(1n)或H原子(1o)取代其中一个三氟甲基会阻止所需的转化，这一结果可能归因于双键α位的反应性不足。

Scheme 5 Substrate scope of phosphine oxides

图5 膦氧化合物底物范围的拓展（来源：Org. Lett.）

然后，作者系统的研究了膦氧化合物的底物适用范围(Scheme 5)。对底物的电子效应基团、卤原子、萘等进行探究，实验结果表明：这些底物均能以中等至良好的收率获得目标产物。两个不对称组分2j和2k同样可顺利反应得到产物4aja和4aka，产率分别为76%和45%。此外，乙基(苯基)氧化膦(2l)、乙基苯基次膦酸酯(2m)和二乙基膦酸酯(2n)在该反应条件下也可顺利完成转化。

Scheme 6 Substrate scope of alcohols, phenols, or azacycles

图6 醇、酚或含氮杂环底物范围的拓展（来源：Org. Lett.）

随后，在水中探究了多种O-亲核试剂，结果如Scheme 6所示。乙醇和含氟烷基、炔基和烯基的醇均可顺利转化为产物4aab-aae，产率达到55-76%。此外，还完成了酚类3f−i的转化。值得注意的是，产物4aag和4aah中溴和碘取代基的耐受性为合成后修饰提供了潜在的灵活性。然后，作者发现一些生物活性分子，例如克百威前体(3j)、丁香酚(3k)和紫檀芪(3l)，均可顺利引入到多取代呋喃化合物中。令人鼓舞的是，该反应可以扩展到含氮亲核试剂，如氮杂环3m−o和TsNHMe(3p)。然而，哌啶(3q)和其他S-亲核试剂3r−s在进一步优化反应条件后仍无法完成转化。

Scheme 7 Scale-up synthesis, further transformations, and control experiments.

图7 放大合成、进一步转化和控制实验（来源：Org. Lett.）

作者进行了3 mmol的放大反应，而反应效率和选择性没有显著降低(83%产率; Scheme 7，A)，证明该反应的合成实用性。更重要的是，多取代的呋喃4aaa可与苯炔前体、对甲苯磺酸和三氯硅烷进行后期功能化(Scheme 7，B-D)，证明该反应的应用性。当使用三氯同系物9代替氟化烯酮1a时，没有生成相应的目标产物(Scheme 7，E)，说明β，β-双(三氟甲基)部分是不可或缺的，在水和三氟甲基之间的相界处的C-F···H-O相互作用提高了反应速率和选择性。此外，将预合成的化合物4-II投入模版反应条件下可以以73%的产率转化为目标产物证明了其为反应可能的中间体(Scheme 7，F)，并且该发现也与Scheme 2中提出的假设一致。

综上所述，南京工业大学褚雪强与沈志良团队开发了三氟甲基烯酮，氧化膦和醇在水中的三组分反应。该反应以无过渡金属、一锅法、方便和环保的方式合成了一系列具有四个不同取代基-C2-烷氧基、C3-三氟甲基、C4-磷酰基和C5-(杂)芳基的各种官能化呋喃衍生物。该反应在温和的反应条件下，使用水作为共溶剂，具有良好的官能团耐受性和可扩展性。复杂分子的后期修饰，证明了其在医药和有机化学中的合成潜力。