骨架跃迁（scaffold hopping）是由Schneider等人首先提出的一种概念（Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 2894–2896）。最初是作为药物发现中识别药效团的一种虚拟策略，可以通过简单的结构修饰来改变分子的生物学和药理学性质。近年来，已经开发出直接编辑药物分子的多种骨架跃迁方法。骨架编辑是其中一种典型方法，可以通过添加或移除单个原子（碳、氮、氧等）来修改分子骨架，实现骨架的后期官能团化，从而扩充现有药物化合物库。氮原子在药物化学和药物开发中起着关键作用。将单个氮原子直接引入吡咯、吲哚和咪唑等常见含氮杂环中，可以在不改变分子其余部分情况下，高效合成高挑战性杂环（嘧啶、喹唑啉或三嗪等）。
将氮原子插入芳香环化合物的骨架编辑策略，相关报道比较多（Fig. 1A）。但主要依赖于生成条件严苟的氮宾中间体，通常需要使用重金属、强效氧化性或自燃性试剂，这会限制方法的合成应用。此外，许多方法需要保护底物（例如吲哚）中的氮原子，因而需要预官能团化操作。直接在吡咯、氮杂吲哚和咪唑中插入氮原子的方法，相关报道也很少。
Indrajeet Sharma课题组计划开发出一种无需氧化剂的温和氮宾生成方法。通过文献调研发现，单个氮原子上带离去基团的巯基氮宾（sulfenylnitrenes）可以作为选项，其前体SNP-1、SNP-2、SNP-3可以在-30℃-150℃温度范围内生成稳定巯基氮宾（Fig. 1B）。巯基氮宾的S-N键长约1.51Å，具有双键特征，可以和氮杂环的碳碳双键反应生成氮杂环丙烷中间体。中间体中的内嵌巯基离去基团，可以促进扩环反应发生并选择性结合单个氮原子。
（Fig. 1，来源：Science）
作者首先以吡咯1a为模板底物开展反应条件筛选研究。如Fig. 2A所示，以SNP-1为巯基氮宾前体氯苯作溶剂0℃反应，能以50%产率得到理想产物2a，但是继续提高温度会导致产率降低至32%（副产物增多）。为了提高产率，作者筛选了巯基氮宾前体SNP-2，发现其可以在80℃下和1a反应以高达99%产率得到产物2a（entry 4 in Fig. 2B）。继续筛选3个巯基氮宾前体SNP-3a-3c，发现SNP-3b、SNP-3c可以分别在120℃、150℃下和1a反应，以高达99%产率得到产物2a（entries 2、3 in Fig. 2C）。鉴于SNP-3b可以规模化制备（~10-20克）且反应所得副产物为萘易于纯化，作者选用SNP-3b作为底物拓展所用巯基氮宾前体。
（Fig. 2，来源：Science）
基于Fig. 2优化出的反应条件，作者接着开展底物拓展研究。如Fig. 3所示，各种吡咯化合物都能发生氮原子插入反应，以可观产率得到对应嘧啶产物2a-2t和2a-2t’。含吡咯片段的复杂化合物和药物分子，也能发生对应反应得到嘧啶产物2u-2y。反应的区域选择性存在以下规律：1）倾向于在靠近供电子基团端发生氮原子插入（2b-2g）；2）倾向于在取代基多的一端发生氮原子插入（2h-2n、2o）；3）吸电子基团会导致区域选择性变差（2s、2t）。反应兼硫醚、羧酸、糖苷、氨基甲酸酯、缩醛等各种敏感基团。
（Fig. 3，来源：Science）
如Fig. 4所示，各种吲哚氮上不含保护基的吲哚和氮杂吲哚化合物，包括复杂药物分子，也能发生氮原子插入反应，以可观产率得到对应喹唑啉产物4a-4s和吡啶并嘧啶产物4u、4v。反应兼容苯酚、硫醚、氨基甲酸酯、脲等敏感基团。Ts保护吲哚3l，和巯基氮宾发生氮杂环丁烷化后，会优先发生开环反应而不是扩环反应，得到非理想产物5，进而被硼氢化钠还原成吡咯并吲哚6，为此骨架构建提供一种新的策略。含氘原子吲哚3o参与的反应，所得产物4o中氘原子未离去，这验证了Fig. 5D的计算化学机理设想。
（Fig. 4，来源：Science）
如Fig. 5A、5B所示，多种咪唑化合物，也可以发生氮原子插入反应，以可观产率得到对应1,3,5-三嗪产物8a-8g（Fig. 5A、5B）。此外，吡咯、吲哚、吡唑参与反应具有不同反应活性（Fig. 5C），在1当量或2当量SNP-3b参与反应时，相对反应活性为咪唑>吡唑>吲哚，3当量SNP-3b参与反应则能全部转化成理想产物。
最后，作者开展了DFT理论计算化学研究（DFT方法：B3LYP//6-31G(d)//D3-BJ//SMD-PhCl），以提出可行性反应机理并解释区域选择性。如Fig. 5D所示，3-苯基吡唑和巯基氮宾，经不对称偶极过渡态TS-1a、TS-2a，发生异步协同氮杂环丙烷化，得到氮杂环丙烷1和2；此过程中，C2/C5键的生成快于C3/C4键，且氮原子插入的区域选择性（C2>C5），受到C3位苯基对TS-1a中正离子更高效离域作用影响。1和2继续经TS-1b、TS-2b发生扩环反应，得到对应嘧啶产物。产物所对应过渡态能量差异，也导致反应具有区域选择性。
（Fig. 5，来源：Science）
Indrajeet Sharma课题组发展出一种新颖的巯基氮宾介导氮原子插入反应，可以实现多种氮杂环的后期骨架编辑。该方法无需反应物和溶剂外的其它试剂，操作简单且兼容多种官能团，适用于各种吡咯、吲哚和咪唑化合物和后期衍生化。
Sulfenylnitrene-mediated nitrogen-atom insertion for late-stage skeletal editing of N-heterocycles
Bidhan Ghosh, Prakash Kafle, Rishav Mukherjee, Randall Welles, Deacon Herndon, Kenneth M. Nicholas, Yihan Shao, Indrajeet Sharma*
Science 2025, 387, 102–107. DOI: 10.1126/science.adp0974
