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在有机合成中，碳-碳键的形成是关键性的化学过程，而交叉偶联反应因其高效、选择性强，已成为合成复杂有机分子的核心工具。然而，尽管镍催化剂在活化酚类衍生物的芳基C-O键偶联中展现了极大的潜力，其在芳基三氟甲磺酸酯与烷基卤化物的交叉偶联反应中仍面临许多挑战。（图1）例如，芳基三氟甲磺酸酯的氧化加成效率较低，且其副产物常抑制催化剂循环。此外，电子丰富的芳基三氟甲磺酸酯由于形成无效中间体，常导致产率大幅下降。这些挑战限制了芳基三氟甲磺酸酯在交叉偶联反应中的广泛应用。为克服这一难题，研究团队利用机理指导的设计思路，开发了一种新型镍催化体系，成功实现了芳基三氟甲磺酸酯与烷基溴化物及氯化物的交叉偶联反应，形成C(sp²)-C(sp³)键。（图1d）这一突破不仅扩展了现有方法的适用范围，还为合成复杂化合物提供了更灵活的策略。![]()
图片来源：JACS
本研究通过解决镍催化交叉偶联反应中的核心问题，优化反应条件并拓展底物适用范围。研究者采用了一种独特的配体（PyBCamCN）与锂盐组合，优化了催化循环中的每个关键步骤：通过动态卤化物交换，精确控制活性烷基自由基的生成速度；同时避免电子丰富芳基三氟甲磺酸酯形成无效中间体。此外，通过深入的机理研究，研究者揭示了不同配体在氧化加成和副反应控制中的差异作用，并利用这些信息成功开发了更广泛适用的热反应条件。最终，该方法在38种不同底物中表现出平均61%的良好收率。![]()
图片来源：JACS
这一研究不仅克服了长期困扰镍催化交叉偶联反应的关键障碍，还为化学合成领域带来了新的启示。首先，该方法扩展了交叉偶联反应的底物范围，尤其是对于电子丰富的芳基三氟甲磺酸酯的应用，大幅提高了反应的选择性和效率。其次，通过在反应中精准控制自由基的生成速率和催化剂的循环效率，本研究提供了一种通用性更强的策略，能有效应用于多步合成。此外，这一方法为药物化学和材料科学中的复杂分子设计和制备提供了强有力的技术支持，特别是在构建含有功能化基团的有机分子时，展现出不可替代的潜力。
链接：https://doi.org/10.1021/jacs.4c14769
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