（Table 1，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
在得到了最优反应条件后，作者对此环化的底物范围进行了考察（Figure 1）。实验结果表明，一系列不同取代的嘧啶和硫醇均具有良好的兼容性，以中等至良好的产率和良好的选择性得到相应的产物11a-38a。其中包括酯基、卤素、烷基、三氟甲基、硝基、硅基等一系列官能团均可兼容，证明了此转化的实用性。
（Figure 1，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
为了证明这种C2-选择性硫化过程的实用性，作者利用该反应实现了一种逆转录酶抑制剂PNU-142721的类似物的制备（Scheme 2）。与之前所报道的合成方法相比，此C2-选择性硫化过程可以以更短的路径实现合成，从而避免了POCl3的使用，并可以获得更广泛的硫醚衍生物。
（Scheme 2，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
接下来，作者探索了使用Pd/NHC预催化剂（如5a）所得到的不寻常选择性的根源。作者之前已经表明，大位阻的NHC配体可以反转二氯杂芳烃48和49在C-C交叉偶联中的传统位点选择性（Figure 2A）。这与配体控制的发散选择性主要取决于键强度和前沿分子轨道系数产生互补影响。对于大体积的NHC配体，48和49中氮远端的C-Cl键的非常规选择性反应归因于单配位的12e-PdL的氧化加成。PdL偏向于在LUMO系数较大的位点（对这些底物来说是氮的远端）发生反应，这是因为PdL更倾向于氧化加成机理。另一方面，双配位14e-PdL2的位点选择性随着键强度的增加而增加，当14e-PdL2发生氧化加成时，可以看到接近氮的较弱的C-Cl键的常规选择性。然而，2,4-二氯嘧啶1不符合48和49的模式。对于底物1，C-Cl键强度和LUMO系数都有利于在同一位点（C4）发生反应，表明14e-和12e-Pd都有利于常规C4位点的反应。
事实上，DFT计算表明PdL（L = IPr）和[Pd(L)(L ')]−(L = IPr, L ' = SMe)应该更倾向于插入C4-Cl（Figure 2B，比较TS50a与TS50b和比较TS51a与TS51b）。这一预测与作者使用预催化剂5a的实验结果不一致，尽管它与先前报道的C4选择性交叉偶联的文献一致。似乎硫醇本身对独特的C2-选择性至关重要：使用类似条件但不加硫醇的Suzuki偶联反应可以得到C4-芳基化产物（Figure 2C）。然而，在Figure 2C的Suzuki反应中加入硫酚并没有改变芳基化的选择性。
此外，作者没有发现任何证据表明该反应是在热力学控制下的，即使是在与硫酚偶联的高温反应条件下。作者预测C2取代产物并不比C4取代的区域异构体更稳定（Figure 2D）。此外，将C4偶联产物（如31b）重新置于催化反应条件下，即使存在氯源（如1），也不会导致任何C2偶联产物31a的异构化（Figure 2E）。
Oliver D. Jackson, Albert Reyes, Collin D. Stein, Nathaniel G. Larson, Calvin T. Andrews, Sharon R. Neufeldt*. C2-Selective Palladium-Catalyzed C−S Cross-Coupling of 2,4-Dihalopyrimidines. J. Am. Chem. Soc., 2025, https://doi.org/10.1021/jacs.4c17020.
