氢硅烷和金属醇盐的组合可以实现各种各样的转化。例如，Grubbs-Stoltz试剂对（Et3SiH/KOtBu）能够进行一系列还原性C-C、C-O、C-S、和C-N键的断裂反应（Scheme 1A）。这种试剂对的多功能性归因于它能够原位产生许多可能的反应中间体，如氢硅烷和醇盐的组合可以成为强碱、氢化物供体、氢原子供体、单电子供体和硅自由基的来源等。到目前为止，对于其参与构建复杂分子间C-C键的反应，尚未有相关的研究报道。受到Jeon课题组（Nat. Catal. 2019, 2, 164.）关于烯烃参与硅氢化反应的开创性研究的启发，Newman团队假设，苯乙烯等简单烯烃可能接受氢原子和电子，通过还原自由基极性交叉（RRPC）形成稳定的阴离子，然后可能用于C-C键的构建。目前，对于RRPC主要存在三种常见的策略（即光氧化还原催化、电化学或过渡金属催化），均可生成自由基，随后可将其还原为阴离子或极化的C-M键（Scheme 1B）。然而，对于相关通过RRPC与烷基化相结合的策略用于C-C键的构建，却较少有相关的研究报道。近日，加拿大渥太华大学Stephen. G. Newman团队开发了一种TMDSO和KOtBu组合的催化体系，能够实现苯乙烯衍生物的加氢烷基化反应（Scheme 1C）。同时，该反应的反应条件简单，无需光化学、电化学或过渡金属催化参与。机理研究表明，反应涉及HAT、RRPC与SN2的过程。
（Scheme 1，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者以苯乙烯（1）与烷基氯（2）作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Scheme 2）。筛选结果表明，当以TMDSO作为氢硅烷，KOtBu碱性活化剂，甲苯作为溶剂，在90 ℃下反应，可以91%的收率得到产物3。
（Scheme 2，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在获得上述最佳反应条件后，作者对反应的底物范围进行了扩展（Scheme 3）。首先，4-甲基苯乙烯、4-甲氧基苯乙烯和4-叔丁基苯乙烯，均可顺利进行反应，获得相应的产物4-6，收率为77-88%。由于存在二聚副反应，4-苯基苯乙烯仅以34%的收率得到加氢烷基化产物7。邻呋喃基取代的苯乙烯，也以较低的收率（29%）得到产物8。其次，一系列二或三取代烯烃，也是合适的底物，获得相应的产物7-19，收率为21-86%。值得注意的是，该策略可用于氯普噻吨与桂利嗪的后期衍生化，如18与19。此外，一系列一级/二级烷基氯/溴/碘，均可顺利进行反应，获得相应的产物20-28，收率为57-79%。同时，对于含有氨基的烷基氯（盐酸盐的形式），仅获得15%收率的产物29。然而，溴代金刚烷（30）、溴化萘（31）与对甲苯磺酸烷基酯（32），未能有效的进行反应。同时，高度缺电子的苯乙烯，也是无效的底物。
（Scheme 3，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
紧接着，作者对TMDSO及其作为还原剂的作用进行了研究（Scheme 4）。通过在COware中研究KOtBu和TMDSO的作用发现，反应过程中形成了SiMe2H2，这可能是观察到的气体和转移到Well B的活性还原剂（Scheme 4A）。由于SiMe2H2是气态的，不丰富，难以处理，从而无法直接确认它是加氢烷基化的有效试剂。因此，采用一种市售液体Et2SiH2作为一种合适的化学计量还原剂的替代品，在同样的条件下，可以68%的收率得到目标产物3（Scheme 4B）。相比之下，Et3SiH没有明显的产物形成，这表明二烷基和三烷基氢硅烷之间存在微妙但有影响的差异。此外，苄基硅烷（33，作为可能性的中间体）与2反应， 未能生成加氢烷基化产物3，表明了高价硅酸盐阴离子不能与烷基卤化物的直接反应（Scheme 4C）。有趣的是，在反应中加入TMDSO，可以42%的收率得到产物3，表明了这些中间体进行加氢烷基化有一种可行的机理，但不是主要途径。
（Scheme 4，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接下来，作者对反应是否涉及自由基中间体的过程进行了研究（Scheme 5）。环丙烷取代苯乙烯34的开环实验结果表明，反应涉及苄基自由基的形成（Scheme 5A）。TMDSO-d2的氘代实验结果表明，反应涉及氢原子从活化的硅烷配合物转移到苯乙烯生成苄基自由基的过程（Scheme 5B）。为了测试是否存在阴离子中间体，作者将乙烯基醚取代的苯乙烯36置于标准反应条件下，并获得19%的收率的脱氧产物3，这可能是由于苄基碳负离子中间体消除醇盐而生成的（Scheme 5C）。使用D2O进行的氘代实验结果，与碳阴离子中间体的形成一致（Scheme 5D）。进一步的研究表明，溶剂也可能作为质子源发生反应。同时，苄基或阴离子作为关键反应中间体，而非苯乙烯自由基阴离子。
（Scheme 5，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
随后，作者对关键的C-C键形成步骤进行了研究（Scheme 6）。通过自由基-自由基重组的实验结果表明，反应形成了烷基自由基中间体。有机卤化物的竞争性实验结果发现，一级烷基溴优先进行反应，苄基溴底物降解为甲基萘，这表明这种亲电性太强，可能会直接与KOtBu/TMDSO反应。上述结果表明，C-C键形成的SN2途径一致。
（Scheme 6，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的反应机理（Scheme 7）。首先，KOtBu催化TMDSO分解为Me2SiH2和各种硅低聚物。Me2SiH2与KOtBu结合形成硅酸盐阴离子，将氢原子转移到苯乙烯上，在硅自由基阴离子旁边生成苄基自由基。其次，苯乙烯自由基和硅自由基阴离子通过自由基极性交叉进一步反应，得到苄基钾亲核试剂。苄基碳阴离子与烷基卤化物发生SN2反应，从而获得加氢烷基化产物。
（Scheme 7，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
加拿大渥太华大学Stephen. G. Newman团队开发了一种TMDSO/KOtBu体系，实现苯乙烯衍生物的区域选择性加氢烷基化反应。机理研究与苄基自由基和苄基阴离子中间体的反应过程一致，这表明TMDSO/KOtBu试剂对能够同时提供氢原子和电子，最终实现强大的自由基极性交叉反应，该反应在不使用光化学、电化学或过渡金属的情况下进行。
Piers St. Onge, Hana Nugraha, Stephen, G. Newman
