类风湿关节炎（RA）[1]是一种慢性自身免疫性疾病，其在全球人群中的发病率为 0.5%~1%，可导致关节疼痛、心肺损害及严重致残，并与心血管高死亡风险等并发症密切相关。
既往研究发现，RA 患者较普通人群寿命缩短，且其核心发病机制中常伴随“加速的生物学衰老[2]"。但以往对“生物学衰老[3]”这一概念的研究，大多依赖单一的标志物（例如端粒长度[4]），结果并不一致。
因此，华中科技大学研究团队基于更综合的生物学年龄指标（KDMAge[5]、PhenoAge[6]），并且结合多基因风险评分（PRS）[7]，系统性探讨生物学衰老对于 RA 发生风险、基因易感性[8]以及患者预期寿命[9]的影响。研究者主要提出了以下三个问题：
生物学衰老（通过 KDMAge、PhenoAge 衡量）与 RA 之间是否存在密切关联？其中包括横断面[10]研究和前瞻性[11]研究的关系。 遗传因素（PRS）是否会与加速衰老存在交互作用[12]，从而共同影响 RA 风险？ 已经患有 RA 的患者，如果同时存在加速衰老，是否会面临更高的全因死亡风险和更短的寿命？
借助包含大量健康与遗传数据的大规模公开数据库人群队列，研究团队希望找出能用于早期识别、精准防控与干预类风湿关节炎的指标体系。文章 Associations between biological ageing and the risk of, genetic susceptibility to, and life expectancy associated with rheumatoid arthritis: a secondary analysis of two observational studies 最后发表了在 Lancet Healthy Longevity[13] 期刊(IF:13.4)上。
文章解读
核心数据指标
KDMAge、PhenoAge、加速衰老、PRS、新发 RA 的时间、寿命预期等
研究设计思路
为了深入探究生物学衰老与 RA 之间的复杂关系，研究团队选用了两个具有代表性且数据完备的公共数据库：美国国家健康和营养检查调查（NHANES）[14]以及英国生物样本库（UK Biobank）[15]。这两个数据库在人群代表性、数据质量和随访时间等方面均具有显著优势，为这项研究提供了坚实的数据基础。
其中 NHANES 数据库涵盖了 1999 年至 2018 年间的数据，其样本具有良好的全国代表性，能够反映美国整体人群的健康状况。该数据库主要用于本研究的横断面分析，以评估参与者是否曾被诊断为 RA，并结合一次性的血液检测结果，运用 Klemera-Doubal 方法和 PhenoAge 两种指标计算生物学年龄。此外 NHANES 数据库还与美国死亡登记数据库相链接，使得研究者能够在人群中进行全因死亡和预期寿命的分析。
最终，共有 28,958 名成年人被纳入横断面分析（其中 1,953 人报告患有 RA，占 6.7%），这些参与者平均年龄为 46.4 岁 (SD 17.7)，女性占 49.8%。其中 21,477 人拥有完整的死亡数据，可用于研究中后续预期寿命分析。
另一方面，UKB 数据库则提供了独特的前瞻性研究视角。该数据库包含了 2006 年至 2010 年的基线数据，研究中类风湿关节炎病例的诊断数据收集对参与者进行了长达 12.5 年（IQR 11.9-13.2）的随访，直至 2021 年。
通过这一前瞻性设计，研究者可以追踪那些在基线时没有 RA 的参与者在随访期间是否新发 RA。同时UKB 还详细记录了参与者的抗风湿药物使用情况和死亡信息，这些信息对于深入理解疾病的进展和预后至关重要。
最终，研究者纳入了约 29.9 万名在基线时没有 RA 且未使用抗风湿药物的参与者，平均年龄为 56.1 岁 (SD 8.1) ，女性占 53.0%。在随访期间，共发现 1,282 例新发 RA 病例。此外，研究者还排除了不符合条件的参与者，选取了 30.3 万人进行后续的预期寿命分析。
另外 UKB 数据库的另一大优势在于其丰富的基因组数据。研究者利用这些数据计算了 RA 的 PRS。PRS 是基于已知的 RA 易感基因位点，通过计算多个基因变异的累积效应来评估个体患 RA 的遗传风险。这使得研究者能够进一步评估遗传易感性对 RA 发生发展的影响，并探索生物学衰老与遗传因素之间的交互作用。
通过这种“横断面 + 前瞻性队列 + 遗传数据”相结合的研究策略，研究者能够在不同层面和时间尺度上全面、深入地探讨生物学衰老与 RA 之间的复杂联系，为 RA 的预防和治疗提供新的思路和靶点。
为了精确量化“生物学衰老”与“RA 发病风险”之间的关系，研究者精心构建了一系列关键指标，并进行了严谨的计算和分析。
生物学衰老指标
KDMAge: 该指标基于多个临床变量，包括肺功能（一秒用力呼气量）、血压、白蛋白、碱性磷酸酶、血尿素氮、肌酐、C 反应蛋白、糖化血红蛋白和总胆固醇等，通过综合回归模型计算得出。KDMAge 在先前的研究中已被广泛验证，是一个可靠的生物学年龄评估工具。 PhenoAge: 该指标基于一系列与炎症、代谢和血细胞学相关的指标，包括 C 反应蛋白、白细胞计数、淋巴细胞百分比、红细胞分布宽度等，以及个体的实际年龄，利用已发表文献中成熟的 Cox 比例风险回归模型推算得出。PhenoAge 同样是一个经过充分验证的生物学年龄指标，能够反映个体的表型衰老状态。
加速衰老
为了更准确地评估个体的生物学衰老程度，并排除实际年龄增长带来的影响，研究者分别计算了 KDMAge 加速和 PhenoAge 加速。
研究团队将每个个体的 KDMAge 或 PhenoAge 与其实际年龄进行回归分析[16]，得到的残差(residual)[17]即为加速衰老指标。残差大于 0 表示该个体的生物学年龄“超前”于其实际年龄，即发生了加速衰老；反之，残差小于或等于 0 则表示未发生加速衰老。
这种方法有效地校正了年龄的影响，使得研究者能够更精准地捕捉到个体生物学衰老的差异。
多基因风险评分（PRS）
为了量化个体患 RA 的遗传易感性，研究者计算了 PRS。PRS 的计算基于已发表的全基因组关联研究(GWAS)[18]结果，通过识别多个与 RA 相关的单核苷酸多态性(SNP)[19]位点[20]，并根据每个风险等位基因的效应大小进行加权求和而得到。
研究中，研究团队利用了之前发表的针对 RA 的大规模 GWAS meta 分析的结果来构建 PRS。最终根据 PRS 得分，研究者将参与者分为“低”、“中”、“高”三个遗传风险组，以便在后续分析中探索遗传因素与生物学衰老的交互作用。
结局
研究中定义了四个关键的结局指标。
横断面分析中的 RA 患病情况：在 NHANES 队列中，RA 患病情况基于参与者自我报告的医生诊断；而在 UKB 队列中，则根据住院诊断编码[21] (ICD-10 编码 M05 或 M06) 确定。 前瞻性分析中的新发 RA：在前瞻性队列研究中，研究者追踪了参与者在随访期间首次被诊断为 RA 的时间。 全因死亡：研究者记录了随访期间所有原因导致的死亡事件。 个体剩余寿命： 研究者利用基线年龄（45 岁或 65 岁）和生存模型，通过绘制生存曲线并计算曲线下面积，推算出每个个体的剩余预期寿命。
除了上述核心变量外，研究者还收集了参与者的人口学特征和生活方式信息，包括性别、种族、BMI、吸烟状况、饮酒情况、体力活动水平和社会经济状况等。这些信息在后续的统计模型中被用作协变量，以控制潜在的混杂因素，从而更准确地估计生物学衰老与 RA 之间的关联。
为了全面评估“加速衰老”与 RA 之间的关联，研究团队采用了多种统计分析方法，并结合横断面和前瞻性数据进行了深入的分析。
首先鉴于横断面数据中 RA 患病情况是一个二分类变量，研究团队首先采用了 Logistic 回归模型来分析加速衰老与 RA 患病之间的关联。通过在同一时点上比较不同个体之间生物学衰老指标与 RA 患病情况，并控制年龄、性别、BMI、种族、吸烟、饮酒等多个混杂因素后，研究结果发现：
在 NHANES 数据集中，KDMAge 每增加 1 岁，RA 患病风险增加 1% (OR 1.01 [95% CI 1.01-1.02]; p=0.0025)；PhenoAge 每增加 1 岁，RA 患病风险增加 3% (OR 1.03 [95% CI 1.02-1.04]; p<0.0001) 在 UK Biobank 数据集中，KDMAge 每增加 1 岁，RA 患病风险增加 10% (OR 1.10 [95% CI 1.09-1.11]; p<0.0001)；PhenoAge 每增加 1 岁，RA 患病风险增加 9% (OR 1.09 [95% CI 1.09-1.10]; p<0.0001)。
这些数据的结果表明了即使在控制了实际年龄的影响后，生物学年龄的增加仍然与 RA 患病风险的升高显著相关。
在 Table2 中，研究者进一步比较了“加速衰老”组（即 KDMAge 或 PhenoAge 的残差 > 0）和“未加速衰老”组之间的 RA 患病率。结果显示:
在 NHANES 中，KDMAge 加速衰老组的 RA 患病风险是未加速衰老组的 1.21 倍 (95% CI 1.03-1.42; p=0.018)，PhenoAge 加速衰老组的 RA 患病风险是未加速衰老组的 1.46 倍 (95% CI 1.26-1.69; p<0.0001) 在 UKB 中，KDMAge 加速衰老组的 RA 患病风险是未加速衰老组的 1.96 倍 (95% CI 1.71-2.24; p<0.0001)，PhenoAge 加速衰老组的 RA 患病风险是未加速衰老组的 2.71 倍 (95% CI 2.51-2.92; p<0.0001)。
这些结果进一步证实了加速衰老与 RA 患病之间存在显著的正相关关系。
由于 UKB 数据库提供了参与者的长期随访数据，研究团队进一步采用了 Cox 比例风险模型，在基线时没有 RA 的人群中，前瞻性地观察了“加速衰老”对新发 RA 和全因死亡风险的影响。
Cox 模型的优势在于能够有效处理随访过程中的“时间-事件”数据结构，并估计事件发生的相对风险 (HR 值)。HR 值大于 1 表示风险增加，HR 值小于 1 表示风险降低。研究结果发现：
在 UKB 中，KDMAge 加速衰老组发生 RA 的风险是未加速衰老组的 1.27 倍 (95% CI 1.03-1.55; p=0.028)，PhenoAge 加速衰老组发生 RA 的风险是未加速衰老组的 1.70 倍 (95% CI 1.52-1.92; p<0.0001) 加速衰老组的全因死亡风险也显著上升，在同时患有 RA 的情况下更加明显
研究结果表明了加速衰老不仅与 RA 的患病相关，还能够预测未来发生 RA 的风险。
同时研究者在将人群按 PRS 分为低、中、高三个风险组后，分别在每个风险组中评估加速衰老对 RA 风险的影响，结果发现：
在基因高风险 (高 PRS) 人群中，如果同时存在加速衰老，罹患 RA 的风险会进一步显著增加
总的来说，与低 PRS 且未加速衰老的人群相比，高 PRS 且 KDMAge 加速衰老的人群发生 RA 的风险是前者的 2.31 倍 (95% CI 1.35-3.96; p<0.0001)，高 PRS 且 PhenoAge 加速衰老的人群发生 RA 的风险是前者的 3.67 倍 (95% CI 1.72-7.82; p=0.0007)。结果也提示了加速衰老与遗传风险之间可能存在协同作用，会显著放大 RA 的发生风险。
因此为了进一步探究遗传风险 (高 PRS) 和加速衰老同时存在时是否会放大 RA 风险，研究者进一步检验了加性交互[22]和乘性交互[23]，以判断两者之间相互作用的性质与大小。
其中加性交互通过计算交互作用导致的相对超额风险 (RERI)[24] 和交互作用所致的归因比 (AP) 来评估[25]，结果发现：
KDMAge 加速衰老和 PRS 的 RERI 为 0.51 (95% CI 0.16-0.86)，AP 为 0.22 (95% CI 0.06-0.38)； PhenoAge 加速衰老和 PRS 的 RERI 为 1.14 (95% CI 0.58-1.70)，AP 为 0.31 (95% CI 0.17-0.45)
结果均存在加性交互作用。
而乘性交互则通过在 Cox 模型中加入 PRS 与加速衰老指标的乘积项来评估。结果发现：
KDMAge 加速衰老和 PRS 的交互作用 p 值为 0.095； PhenoAge 加速衰老和 PRS 的交互作用 p 值为 0.162
结果均提示不存在乘性交互作用。
这里强调一点的是，加性交互关注的是两种因素共同存在时的风险是否超过了它们各自风险的简单相加，而乘性交互关注的是一种因素对另一种因素的影响是否存在放大或缩小的效应。结果也验证说明了当“PRS 最高分位 + 生物学加速衰老”时，RA 风险远高于“PRS 最低分位 + 未加速衰老”人群。
为进一步验证加速衰老对临床终点（死亡、寿命）的影响，研究者基于 NHANES、UKB 人群的死亡登记信息，分别采用了多状态模型[26]（mstate包[27]）和生存曲线分析[28](stpm2 命令[29])的方法，比较了不同组（加速衰老 vs. 未加速衰老，RA vs. 非RA）在 45 岁或 65 岁时的剩余预期寿命。
通过计算生存曲线下面积的差异，可以量化不同组别之间的预期寿命差异。研究结果发现：
RA 患者的剩余预期寿命显著低于非 RA 人群，结果与既往研究的共识一致。 NHANES 中 RA 患者和非 RA 人群在 45 岁时的预期寿命分别是 33.4 年 (95% CI 30.9-35.9) 和 35.1 年 (95% CI 32.7-37.4) UKB 中 RA 患者和非 RA 人群在 45 岁时的预期寿命分别为 36.6 年 (95% CI 35.7-37.4) 和 39.8 年 (95% CI 39.2-40.3)。 在 RA 人群中，加速衰老者的预期寿命显著短于未加速衰老者。 在 NHANES 中，45 岁时 KDMAge 未加速衰老的 RA 患者比加速衰老的 RA 患者预期寿命长 3.6 年 (95% CI 1.1-6.2)，PhenoAge 未加速衰老的 RA 患者比加速衰老的 RA 患者预期寿命长 5.7 年 (95% CI 2.7-8.7)； 在 UKB 中，45 岁时 KDMAge 未加速衰老的 RA 患者比加速衰老的 RA 患者预期寿命长 2.4 年 (95% CI 0.2-4.6)，PhenoAge 未加速衰老的 RA 患者比加速衰老的 RA 患者预期寿命长 4.0 年 (95% CI 1.6-6.4)。
结果在 NHANES 和 UK Biobank 两个独立队列中均得到了验证，表明加速衰老对预期寿命的影响具有较好的一致性。
综观以上内容，研究中采用了从“横断面”到“前瞻性”再到“基因交互”和“寿命分析”的全方位研究设计，并结合多种精准的统计方法，充分验证了生物学衰老指标（KDMAge 和 PhenoAge）在 RA 风险预测和预后评估中的潜在价值。研究的主要结论包括：
加速衰老与 RA 的患病风险、发病风险以及死亡风险均呈正相关； 高遗传风险 (PRS) 与加速衰老之间存在协同作用，会进一步放大个体患 RA 的风险； RA 患者中，加速衰老者的预期寿命显著短于未加速衰老者
点评
研究最显著的亮点在于巧妙地结合了 NHANES（横断面 + 死亡随访）和 UKB（前瞻性 + 基因数据）两个大型队列，利用横断面和前瞻性两种不同的研究设计来探讨生物学衰老与 RA 的关系。
这种“大样本 + 多维度信息 + 基因数据”的策略，既能从横断面角度验证关联性，又能通过前瞻性随访加强对因果关系的推断，还能结合遗传背景进行交互作用分析，为研究结论提供了坚实且全面的证据支撑。
同时，研究团队采用了多种统计分析方法，包括 Logistic 回归、Cox 回归、多状态模型等，从多个角度验证了加速衰老与 RA 风险及死亡率之间的关系，使研究结论更加稳健可靠。
其次，研究团队选择了 KDMAge 和 PhenoAge 这两种经过充分验证且相对成熟的生物学年龄指标。与单一的生物标志物（如端粒长度）相比，这两种指标能够更全面地表征机体不同系统（包括炎症、代谢、免疫等）的综合衰老状态，也更能捕捉到与 RA 发病机制相关的多种生理变化。
这种多指标综合评估的方法，为慢性疾病的研究提供了重要的借鉴，特别是对于那些涉及“老化”相关疾病的研究具有重要的启发意义。
第三，研究不仅关注 RA 的患病或新发风险，还量化了不同组别之间“剩余寿命”的差异，并通过多状态模型对“从健康到 RA 再到死亡”的疾病进展过程进行了评估。
这种将疾病发生、进展与结局相结合的研究策略，不仅符合循证医学对终点事件的重视，也更贴近临床实际，能够更好地回答“加速衰老”对患者实际生活质量和健康寿命的影响。
还有，研究进一步对高 PRS 人群进行了分层分析，发现遗传高风险与加速衰老之间存在显著的协同放大效应。这也提示了在 RA 的个体化防控和精准医学实践中，需要同时考虑遗传因素和生物学衰老的影响。识别出 PRS 与加速衰老的协同作用，有助于筛选出 RA 的超高危人群，并对这些人群进行更积极的早期干预。
但同时，研究中也存在一些可以更加完善的方向。
一，尽管研究中采用了 KDMAge 和 PhenoAge 的残差来评估“加速衰老”，但这些数据仅在基线时测得一次。
如果能够在不同时间点对 KDMAge 和 PhenoAge 进行纵向动态监测，就能更明确地捕捉生物学衰老进程与 RA 发病或死亡之间的时序关系，为因果关系的推断提供更有力的证据，并有助于识别最佳的干预窗口。
二，UKB 数据库主要以欧洲裔人群为主，NHANES 数据库中虽然包含不同种族，但样本量仍偏向欧美人群。
在其他人群或不同地区生活环境（如亚洲、非洲）中，是否也存在类似的加速衰老与 RA 之间的关联，还需要更多多中心或不同种族的大规模研究来验证。这不仅涉及到基因的差异，也可能与饮食、环境、社会经济地位等多种因素交织在一起。
三，在 NHANES 数据库中，RA 的诊断主要基于参与者的自我报告，这可能存在漏诊或误诊的风险。
虽然这种方式在大型流行病学调查中较为常见，但其准确性仍然需要关注。在 UK Biobank 数据库中，RA 的诊断基于住院诊断信息，这可能会遗漏那些仅在门诊就诊而未住院的 RA 患者。未来相关研究如果能够整合门诊数据库或临床检查指标（如类风湿因子、抗 CCP 抗体等），将能更准确地识别 RA 患者。
四，研究虽然评估得到了 PRS 与加速衰老的正向交互效应，但尚未阐明其背后的具体生物学通路。
例如，哪些特定基因与衰老相关的炎症通路更为相关？哪些衰老通路上的关键分子会受到遗传变异的影响？未来的研究可以结合分子水平的测定（如转录组学、蛋白质组学）或深入的免疫学检测，以期更好地理解“基因-衰老-RA”三者之间的具体作用机制。
五，尽管研究证明了“加速衰老”在 RA 发生和预后中的重要作用，但尚未探讨如何逆转或减缓加速衰老，以及这些干预措施对 RA 病程或结局的影响。
未来的研究可以在早期识别出“生物学年龄”超前的个体，并对其进行特定的干预（如健康饮食、体力活动或潜在的抗衰老药物），并观察这些干预措施对 RA 发病率或死亡率的影响，从而验证该机制是否具有真正的干预价值。
最后，RA 患者常常伴有多种慢性疾病，如心血管疾病、糖尿病、其他自身免疫性疾病等。这些共病不仅影响 RA 患者的预后，也可能与生物学衰老相互作用，形成复杂的多重病理网络。
未来的研究可以更详细地考虑这些共病的影响，例如通过更细致的分层分析或使用倾向性评分匹配等方法来控制共病的混杂作用，从而更准确地评估生物学衰老对 RA 的独立影响。
总而言之，这项研究在利用多队列、多维度测量以及多种统计策略评估生物学衰老对 RA 风险及寿命影响方面值得我们深度学习，具有重要的临床和科研价值。
其研究设计和方法学上的创新性，特别是对生物学衰老综合指标的应用、对临床终点的关注以及对基因与环境交互作用的探索，为未来的研究提供了重要的启示。
同时，在纵向动态测量、诊断可靠性、多种族人群验证、分子机制阐释、干预措施探索以及多重共病影响等方面，仍存在进一步提升的空间。相信在未来的研究中，如果能够充分考虑并解决这些问题，将更有助于推动我们对“加速衰老”在 RA 及其他慢性疾病中作用机制的认识，并最终转化为更精准、更有效的疾病防控和个体化治疗策略。
类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）: 是一种慢性自身免疫性疾病，主要表现为身体多关节疼痛，并可能伴有心血管疾病、肺损伤和严重残疾。患者的预期寿命较常人可能缩短1到10年。生物衰老加速被认为是导致多种与年龄相关疾病的风险因素，其与类风湿关节炎的关联为本文的研究重点。
[2]加速的生物学衰老 (Accelerated Biological Ageing) : 指的是个体的生物学年龄比实际年龄更大的状态，意味着其生理机能比同龄人衰退得更快。这通常通过克雷默拉-杜巴尔方法年龄（Klemera-Doubal Method Age,KDMAge）或表型年龄（Phenotypic Age, PhenoAge）等指标来评估。
[3]生物学衰老（Biological Ageing）: 指随着时间推移，生物体细胞和组织功能的逐渐退化。
[4]端粒长度（Telomere Length）: 端粒是位于染色体末端的重复DNA序列，如同鞋带两头的塑料帽一样，保护染色体免受损伤。随着细胞分裂次数增加，端粒会逐渐缩短。因此，端粒长度被认为是细胞衰老的标志物。端粒缩短与多种年龄相关疾病有关联，其主要反映细胞水平的衰老状态。
[5]KDMAge（Klemera-Doubal Method Age, 克雷默拉-杜巴尔方法年龄）: 一种基于多种临床生物标志物计算生物年龄的方法。这些标志物包括肺功能、血压、白蛋白、碱性磷酸酶等，反映了炎症、代谢和器官功能状态。KDMAge 考虑了多个生理系统的衰老状况，能更全面地评估个体的整体生物学年龄。
[6]表型年龄（Phenotypic Age, PhenoAge）: 一种基于9个与年龄相关的临床指标来评估的生物年龄。这些指标包括实际年龄、白蛋白、肌酐、血糖等，主要反映机体的代谢、炎症和免疫状态。PhenoAge 与多种疾病的发生风险和死亡率相关，通过量化个体的表型衰老程度，可以帮助预测健康风险。
[7]多基因风险评分 (Polygenic Risk Score, PRS) : 一种评估个体患特定疾病遗传风险的方法。它通过整合多个与疾病相关的基因变异，计算出一个综合评分来量化个体由于遗传因素导致的患病风险。PRS 可以帮助识别那些具有高遗传风险的个体，从而进行更有针对性的预防或早期干预。
[8]基因易感性 (Genetic Susceptibility) : 指的是由于个体携带的遗传变异，导致其患特定疾病的风险高于一般人群。这些遗传变异可能会影响与疾病相关的生物学过程，从而增加患病风险。比如说某些基因变异可能会影响免疫系统的功能，从而增加患类风湿关节炎等自身免疫性疾病的风险。
[9]预期寿命 (Life Expectancy) : 指在一定的死亡水平下，预期个体能够继续生存的平均年数。它是一个统计学概念，通常用来衡量一个国家或地区人口的健康状况。影响预期寿命的因素有很多，包括遗传因素、生活方式、医疗条件等。在本研究中，预期寿命被用来评估类风湿关节炎对患者寿命的影响。
[10]横断面研究 (Cross-sectional) : 是一种在特定时间点收集数据的观察性研究。研究中用来描述人群中某个疾病或健康状况的患病率，以及相关因素的暴露情况。横断面研究可以探索疾病与潜在风险因素之间的关联，但由于其收集数据的时间特性，它通常难以确定因果关系。
[11]前瞻性 (Prospective) : 研究是一种追踪一组人群一段时间的研究设计。研究开始时，先确定研究对象的暴露状态或某些特征，然后随着时间的推移，观察并记录疾病或其他结局事件的发生情况。前瞻性研究可以更好地确定暴露因素与疾病之间的因果关系，因为它先确定暴露，后观察结局。研究中指的是新发病例。
[12]交互作用 (Interaction) : 指的是两个或多个因素共同作用时，对结局产生的影响不同于各自单独作用的简单相加。研究中，是指加速生物衰老和类风湿关节炎的遗传风险之间存在交互作用，即两者共同存在时，导致患病风险的增加幅度，不同于两者单独作用时的风险增加幅度之和。
[13]Lancet Healthy Longevity: 《柳叶刀-健康长寿》是一本国际同行评审医学期刊，属于《柳叶刀》系列旗下。该期刊专注于发表关于健康老龄化的研究，涵盖衰老生物学、老年医学以及与年龄相关的疾病等领域。它致力于促进健康长寿和改善老年人生活质量的研究与实践。
[14]美国国家健康和营养检查调查 (National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES) : 一项具有全国代表性的横断面调查，旨在评估美国居民的健康和营养状况。该调查通过访谈和体格检查收集数据，包括人口统计学信息、生活方式、疾病史以及血液和尿液样本等生物标志物。
[15]英国生物样本库 (UK Biobank,UKB): 是一项大规模的前瞻性队列研究，在2006年至2010年间招募了超过50万名英国居民。该研究收集了参与者的详细健康信息、生活方式数据、以及血液、尿液和唾液样本等生物样本，并进行长期随访以研究各种疾病的发生和发展，是研究疾病的风险因素和生物标记物的宝贵资源。
[16]回归分析 (Regression Analysis) : 一种统计学方法，用于研究一个或多个自变量与因变量之间的关系。通过建立数学模型来描述这种关系，并评估自变量对因变量的影响程度。回归分析可以帮助我们理解影响疾病发生或健康状况的因素，并预测未来的趋势。
[17]残差 (Residual) : 在统计学中，特别是在回归分析中，指的是观测值与模型预测值之间的差异。研究中，KDMAge/PhenoAge 加速被定义为 KDMAge/PhenoAge 相对于实际年龄进行回归计算得到的残差值。可以理解为每个个体根据其实际年龄预测得到的生物年龄与实际检测得到的生物年龄之间的差值,该差值>0则定义为生物学年龄加速,该差值≤0则定义为没有生物学年龄加速。正残差表示实际生物年龄高于根据实际年龄预测的生物年龄，提示生物年龄加速。
[18]全基因组关联研究 (Genome-wide Association Study, GWAS) : 一种在大规模人群中寻找与特定疾病或性状相关的遗传变异的研究方法。GWAS 通过比较病例组和对照组人群的基因组,来识别在病例组中更频繁出现的单核苷酸多态性等遗传变异。这些变异可能与疾病的发生风险相关。研究中用于构建多基因风险评分。
[19]单核苷酸多态性 (Single Nucleotide Polymorphism, SNP) : 指基因组 DNA 序列中单个核苷酸的变异，如 A 变为 G，C 变为 T 等。SNP 是人类基因组中最常见的遗传变异形式，许多 SNP 与疾病易感性相关。全基因组关联研究通常通过检测大量的 SNP 来识别与疾病相关的遗传风险因素。
[20]位点 (Locus, plural Loci) : 在遗传学中，位点指的是基因或遗传标记在染色体上的特定物理位置。可以将它想象成基因在染色体上的“地址”。在全基因组关联研究中，研究人员会检测大量的遗传变异位点，例如单核苷酸多态性位点，以寻找与特定疾病或性状相关的位点。
[21]住院诊断编码 (Hospital Diagnostic Coding) : 指使用标准化的医学代码，如国际疾病分类对患者的住院诊断进行分类和记录的过程。这些代码用于医疗记录、统计分析、疾病监测和医疗费用结算等方面。研究中，UKB 使用 ICD-9 和 ICD-10 编码来确定类风湿关节炎患者，比如 ICD-10 中的 M05 或 M06 代码代表类风湿关节炎的诊断。
[22]加性交互 (Additive Interaction) : 指的是两个或多个因素对结局的联合效应大于各自单独效应的简单相加。在加性尺度上，如果两个因素的联合效应超过了它们各自效应的总和，则认为存在正向的加性交互；反之，如果联合效应小于它们各自效应的总和，则认为存在负向的加性交互。在研究中，通过计算交互作用导致的相对超额风险以及交互作用导致的归因比来评估并报告了加速生物衰老和遗传风险对类风湿关节炎患病风险的加性交互。如果 RERI 和 AP 的置信区间包括了 0，表示没有观察到具有统计学意义的加性交互。
[23]乘性交互 (Multiplicative Interaction) : 指的是在乘性尺度上，两个或多个因素对结局的联合效应不等于各自单独效应的乘积。例如，在风险比(Rate Ratio)或比值比(Odds Ratio)尺度上，如果两个因素的联合效应的风险比不等于它们各自风险比的乘积，则认为存在乘性交互。在研究中，通过在 Cox 模型中添加乘积项来评估并报告了加速生物衰老和遗传风险对类风湿关节炎患病风险的乘性交互。如果乘积项对应的 P 值小于 0.05，即被认为具有统计学意义上的乘性交互。
[24]相对超额风险（Relative Excess Risk due to Interaction, RERI）: RERI用于衡量加性交互的大小。RERI 表示由于两个因素的交互作用，导致的疾病风险的额外增加量。如果 RERI 大于 0，则表明存在正向的加性交互，即两个因素的联合效应大于它们单独效应的总和。在研究中，RERI 被用来具体量化加速生物衰老和遗传风险对类风湿关节炎风险的协同作用。
[25]归因比（Attributable Proportion due to Interaction, AP）: 交互作用导致的 AP 指的是在同时暴露于两个因素的人群中，由于这两个因素的交互作用导致的疾病发生比例。AP 的取值范围在 -1 到 +1 之间，如果 AP 大于 0，则表明存在正向的加性交互。研究中，AP 用于评估在同时具有加速生物衰老和高遗传风险的人群中，有多少比例的类风湿关节炎发病可以归因于两者的交互作用。
[26]多状态模型 (Multi-state Model) : 是一种统计模型，用于分析个体在不同状态之间转换的过程。研究中，使用多状态模型是为了考虑类风湿关节炎患者的死亡竞争风险。通过该模型可以分析从基线到发生类风湿关节炎，再到死亡这个过程中，加速生物衰老与不同状态之间转换风险的关联。该模型可以更准确地评估加速生物衰老对类风湿关节炎患者生存结局的影响。
[27]mstate 包: mstate 包是一个在 R 统计软件中用于多状态模型分析的软件包。它提供了一系列函数，可以用来拟合和评估多状态模型，并估计不同状态之间的转移概率和风险。研究中研究人员使用 mstate 包来构建多状态模型，并分析加速生物衰老与类风湿关节炎患者从基线到发病再到死亡的风险之间的关联。
[28]生存曲线分析 (Survival Analysis) : 是一种统计学方法，用于分析个体经历特定事件（例如死亡、疾病复发等）的时间。生存曲线以图形方式展示了随时间推移，存活个体(或未发生事件的个体)的比例。研究中生存分析被用来估计类风湿关节炎患者的预期寿命，并通过比较不同生物衰老状态下的生存曲线，来评估加速生物衰老对患者寿命的影响。
[29]stpm2 命令: Stata 统计软件中的一个命令，用于拟合灵活的参数生存模型。这种模型可以灵活地建模基线风险的形状，并允许协变量的效应随时间变化。研究中研究人员使用 stpm2 命令进行生存分析，并估计了不同生物衰老状态下类风湿关节炎患者的预期寿命，计算了不同组别之间预期寿命的差异。
