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期刊：European Heart Journal
DOI：10.1093/eurheartj/ehae277
引言
卒中是一种常见的使人衰弱的心血管疾病，因疾病、残疾和过早死亡而损失的健康生命年在全球所有疾病中排名第三。气候变化对人类健康的潜在影响促使人们研究高温对卒中风险的影响。虽然有证据表明高温与心血管疾病风险增加有关，但目前关于高温对卒中，特别是不同亚型卒中的证据不一致且有限。此外，大多数研究都集中在日平均温度或最高温度的影响，但最近的研究表明日最低温度的升高也可能增加卒中风险。尽管已经证实夜间高温对死亡风险的影响，但迄今为止，关于夜间高温暴露对卒中发病风险的影响仍然匮乏。
考虑到夜间温度升高对健康的潜在影响，以及它对敏感人群的显著作用，此研究采用时间分层病例交叉设计，利用2006至2020年德国奥格斯堡所有卒中病例的数据，评估夜间热暴露与不同时期卒中发病的关联，还根据卒中亚型、年龄、性别和严重程度进行亚组分析，以识别对夜间高温易感性增加的亚群。
方法
研究人群
研究人群来自德国奥格斯堡地区，所有病例均为奥格斯堡大学医院神经内科的患者，该医院为该地区75万居民提供综合卒中护理服务，是德国最大的卒中中心之一，每年接收约2000例卒中患者。此研究收集了2006年1月1日至2020年8月31日期间记录的22284例卒中病例，所有病例均采用国际疾病分类第十版（ICD-10）进行分类。病例分为三大亚型：短暂性脑缺血发作（TIA，症状持续不超过24小时，G45）、缺血性卒中（I63）和出血性卒中（I60、I61、I62）。鉴于TIA与缺血性卒中具有相似的潜在机制，此研究将两者合并分析。所有病例首次入院时均使用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）进行神经功能评估，量表通过数字评分系统评估卒中症状的严重程度。此外，一些病例还提供了Org 10172急性卒中治疗试验（TOAST）的信息，允许将卒中病例进一步分类为大动脉疾病、心脏栓塞和小血管疾病。
暴露数据
利用奥格斯堡当地气象站和空气质量监测站的数据，获取了每小时气象变量（气温、相对湿度和气压）、空气动力直径 <10 mm的日可吸入颗粒物（PM10）、二氧化氮（NO2）和日最大8 h平均浓度臭氧（O3）。
夜间极端高温
为了量化夜间热应激的强度，此研究采用了超额热夜（HNE）指数，通过确定夜间高温的超额总和（单位：℃）计算出HNE：
式中nj为第j天夜间总时数，即从第j-1天夜间开始到第j天早晨夜间结束，tij为第j天夜间第i小时的夜间温度，Tthr为夜间升温的温度阈值，Ithr（tij）计算为：
此研究根据日最低温度确定阈值，以量化夜间的热量强度。具体来说，将该阈值定义为整个研究期间每日最低温度的第95百分位数，即14.6°C。
在研究期间，超过96%的热夜事件发生在5至10月。11月至4月的平均气温为3.31°C，而5至10月则显著升高至14.14°C。为聚焦极端高温事件并减少寒冷季节暴露的潜在影响，同时避免因冬季室内供暖引起的温差干扰，本研究将分析限制在5至10月期间发生的卒中病例。
统计分析
此研究通过个体水平的时间分层病例交叉方法评估HNE与卒中之间的关联。具体来说，此研究应用条件逻辑回归模型来分析夜间极端高温与卒中发病之间的关联。对于每个病例，将卒中发生当天（“病例”日）的暴露量与同月和同周同一天（“对照”日）的暴露量进行比较。该方法控制了卒中发生的长期趋势、季节性、暴露时间趋势偏倚和时不变混杂因素，如高血压、糖尿病、吸烟、饮酒、高胆固醇血症、肥胖和心血管病史等个人危险因素。
为了考虑夜间极端高温（HNE）的潜在非线性和滞后效应，此研究在主模型中引入了分布滞后非线性模型（DLNM）。具体而言，采用一个包含二次B样条的每日HNE交叉基函数，其中两个内部结点位于每日HNE分布的第50和第90百分位数。滞后效应通过自然三次B样条曲线建模，截距和三个内部结点按对数尺度等距分布，最大滞后期为7天（滞后0-6）。考虑到短期温度效应，滞后期延长至7天以捕捉潜在的短期收获效应。为控制白天温度的混杂效应，使用与HNE相同规格的交叉基函数调整日最高温度。模型还包括相对湿度和气压的自然三次B样条曲线，以及假日的分类变量，以控制潜在的混杂因素。为了更准确地解释与夜间极端高温相关的比值比（OR），研究将夜间非炎热日（HNE = 0°C）作为参考日，并报告在不同HNE值下卒中的OR及其95%置信区间（CI）。
为评估HNE值的时变影响，本研究分别估计了2006-2012年和2013-2020年两个时期HNE与卒中的关联。选择这两个时间段是因为它们的持续时间和病例总数相似。此研究计算了相对于非炎热夜晚，在HNE分布的97.5%处的延迟累积卒中风险。该特定截止点的选择是避免在极端温度下小样本量带来的偏差。为检验两个时期暴露-反应曲线之间的统计学差异，研究采用了多变量Wald检验，p值 <0.05被视为有统计学意义。此外，HNE对卒中事件的影响进行了分层分析，考察了性别、年龄、NIHSS评分以及具有可用TOAST信息的病例在两个时期内潜在的效应变化。
最后，估算了两个时间段（2006-2012年和2013-2020年）与热夜暴露相关的超额卒中病例数。用了下面的方程：
其中Casei代表温暖月份（5月至10月）卒中病例的日平均数量；RRip为p期白天i夜间热暴露的相对卒中风险；考虑到卒中在总人口中的低患病风险，假设相对风险（RR）可通过合理的比值比（OR）估计，OR 值基于第i天观察到的HNE值以及主要分析中估计的p期暴露-反应函数计算得出。
敏感性分析
为了检验研究结果的稳健性，此研究对分析的每个步骤进行了敏感性分析，包括HNE的不同阈值、取消白天温度控制、替代的日平均温度度量作为混杂因素、额外调整空气污染时HNE与卒中关联的潜在变化，以及调整主要分析模型中暴露-反应节点的不同设置。
结果与讨论
表1展示了2006至2020年温暖时期（5至10月）期间首次住院的11037例卒中病例，且这些病例在研究期间未导致死亡。患者的平均年龄为71.3岁（标准差13.2）。其中，TIA 2947例，缺血性卒中7430例，出血性卒中642例。大多数卒中为中度（NIHSS评分为5至15，占52.5%）。2006-2012年和2013-2020年期间，卒中病例总数相似，分别为5343例和5694例，每种卒中亚型的分布也大致相同。具体而言，2006-2012年期间，出血性卒中301例，缺血性卒中及TIA 5024例；2013-2020年，出血性卒中341例，缺血性卒中及TIA 5353例。中度卒中的比例从2006-2012年的46.2%上升至2013-2020年的58.4%。
表2显示，暖季日平均气温从2006-2012年的14.5°C略升至2013-2020年的14.8°C，升幅较小且统计学上无显著差异（P >0.05）。日最高气温也从19.6°C（2006-2012年）小幅升至20.3°C（2013-2020年）。夜间极端高温天数由2006-2012年的79天增加至2013-2020年的82天。值得注意的是，两个时期的日平均HNE差异显著（P <0.05），为进一步研究气温变化对卒中风险的影响提供了依据。
表3显示，与2006-2012年相比，2013-2020年期间所有卒中病例及包括缺血性卒中和TIA亚组的夜间热应激显著增加（P <0.05）。然而，出血性卒中未出现明显变化，可能与该类病例数量较少有关。
图1显示，夜间热暴露与卒中风险增加相关。所有脑卒中亚型的暴露-反应曲线均表现出显著差异。在2013-2020年期间，夜间极端高温（HNE的97.5%）显著增加所有脑卒中及各亚型（包括出血性和缺血性卒中）的风险。相比之下，2006-2012年期间，极端夜间高温对所有卒中风险（包括各亚型）未见显著影响。
图2的亚组分析结果表明，在研究期间，特定人群中与HNE相关的卒中风险显著增加。具体来说，从2006-2012年到2013-2020年，女性、老年人（>60岁）及轻度卒中患者（NIHSS ≤4）的卒中风险均显著上升。女性中，卒中风险由1.02（95% CI：0.90-1.15）增加至1.33（95% CI：1.09-1.62）；老年人中，从0.99（95% CI：0.91-1.08）增加至1.36（95% CI：1.19-1.56）；轻度卒中患者中，从1.04（95% CI：0.93-1.16）增加至1.52（95% CI：1.26-1.83）。
结论
总之，此为期15年的病例交叉研究提供了强有力的证据，表明夜间热暴露与卒中风险增加密切相关。与2006-2012年相比，2013-2020年期间这一风险显著上升，且对所有卒中类型和缺血性卒中亚型均有显著影响。特别是在老年人、女性和轻度卒中患者中，夜间高温相关的卒中风险更高。这些发现强调了采取预防措施的迫切性，尤其是在夜间变暖趋势预期将明显高于白天的背景下，以减少夜间热应激对卒中事件的潜在影响。
相关主题文献
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Nocturnal heat exposure and stroke risk.pdf
