【大家说】栏目，关注脑疾病转化医学前沿，综合研究成果概述、研究作者自述和国内权威专家解读。本期栏目，我们特别邀请到复旦大学附属华山医院的吴劲松教授，为我们解读并分享最新发表在《Nature Communications》上关于对接受个体化多肽疫苗治疗的胶质母细胞瘤患者的真实世界观察性研究的研究成果。
一、研究概述
胶质母细胞瘤（GBM）是一种目前仍无法治愈的原发脑肿瘤，患者预后极差。目前的一线治疗方案是由欧洲肿瘤研究与治疗组织（EORTC）和加拿大国家癌症研究所（NCIC）于2005年共同制定的，该方案包括放疗与同步使用替莫唑胺（TMZ）化疗，患者的中位生存期约为15个月。此外，美国食品药品监督管理局（FDA）还批准了两种辅助治疗方法，一种是贝伐珠单抗，用于治疗复发性GBM；另一种是肿瘤电场疗法（TTF），用于治疗新诊断及复发性GBM。尽管全世界的研究人员为了提高GBM的治疗效果付出了巨大努力，但患者仍无法避免地遭受肿瘤复发及致命的后果，总生存期（OS）并未得到实质性改善。
根据个体肿瘤量身定制的个体化多肽疫苗是一种颇具前景的癌症治疗策略。在该类疫苗的设计过程中，研究人员筛选出肿瘤的特异性体细胞突变，并将其转化为肿瘤特异性氨基酸序列，即肿瘤个体化的抗原（该论文将其称为新型抗原）。研究人员借助算法预测可能由肿瘤细胞表面的人类白细胞抗原（HLA）呈递的抗原，进而使其能够被细胞毒性（CD8+）T细胞和辅助（CD4+）T细胞识别。最终，通过T细胞介导的靶向细胞毒性诱导肿瘤消退和/或控制，降低肿瘤复发风险。
在此背景下，来自德国图宾根人类遗传学中心和美国哈佛医学院丹娜-法伯癌症研究所的研究团队，对来自173名GBM患者的肿瘤样本进行了体细胞突变分析，并为他们量身定制了针对肿瘤特异性新型抗原的个体化多肽疫苗。近日，该试验的结果正式于2024年8月11日发表在《Nature Communications》（IF：14.7）上。
在这项研究中，173名来自不同国家的IDH野生型GBM患者，在2015年10月至2023年8月期间，接受了新型抗原衍生的个体化多肽疫苗治疗。患者开始接种疫苗的中位年龄为54岁（范围：9-87岁），从GBM诊断到首次接种疫苗的中位时间为10.3个月（范围：3-54个月）。其中，70名患者在肿瘤进展前进行了疫苗接种（原发性），103名患者在肿瘤进展后进行了接种（复发性）。至2023年8月1日，患者接种疫苗的中位次数为8次（范围：1-31次）。其中，170名患者（98%）完成了初始阶段的4次疫苗接种。
总体而言，在97名有免疫监测数据的患者中，87名（88%）患者在接种后表现出针对至少一种多肽疫苗的T细胞反应。从疫苗接种开始到首次检测到疫苗诱导的免疫反应的中位时间为116天（范围：53-606天）。
研究结果显示患者的中位生存期为31.9个月（95% CI：25.0-36.5）。在观察期结束时，173名患者中仍有94名（54%）存活。此外，疾病进展前接受治疗的患者（原发患者）的生存期长于在疾病进展后接受治疗的患者（复发患者）；具体而言，复发患者的中位生存期为23.8个月（p<0.0001），原发患者群体在研究结束时尚未到达该治疗组的中位生存期（至数据截止日该组死亡率未达50%）；原发患者的生存期（从接种疫苗开始计算）也显著长于复发患者（28.9个月 vs 9.8个月，p<0.0001）。
研究人员还采用倾向评分匹配的方法，从四个公共数据集中筛选了与本研究匹配的GBM患者，并比较了总生存率。结果显示，本研究队列的中位总生存期（OS）显著长于匹配的对照组患者（中位OS：31.1个月 vs 22.7个月）。进一步的多变量Cox回归分析评估了了多肽疫苗对于患者生存期的独立影响。结果显示，接种新型抗原衍生多肽疫苗与较低的死亡风险显著相关（风险比：0.65，95%CI：0.48-0.87，p=4.0e-03）。另外，MGMT启动子甲基化患者的OS（HR：0.38 [0.23-0.62]，p=6.5e-05）更长，KPS也与生存期显著相关（OS HR：0.97 [0.95-0.99]，p=0.003）。
对于有免疫监测数据的患者，研究人员计算了由疫苗诱导的T细胞反应与接种的来源于疫苗的多肽数量的比率，并据此将患者分为两组：免疫应答组（iR，比率>0.1，n=77）和非免疫应答组（iNR，比率<0.1，n=20）。结果显示，iR的中位治疗生存期显著高于iNR（28.7个月 vs 17.4个月，HR：0.47[0.24-0.94]，p=0.03）。值得注意的是，iR组的OS达到了53.2个月，iNR组的OS为27.4个月。
安全性方面，与疫苗治疗相关的不良事件（AEs）几乎全部为1级或2级。4名患者经历了3级AE，包括过敏反应、过敏性休克和皮肤反应，均在治疗后迅速缓解。
本研究是迄今为止最大的关于个体化多肽疫苗治疗GBM的真实世界观察性研究，研究结果显示该疫苗具有免疫原性且耐受性良好。这些研究成果显示了个性化疗法在癌症治疗领域的广阔前景，也为未来的前瞻性临床研究奠定了基础。
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文章来源
Latzer P, Zelba H, Battke F, et al. A real-world observation of patients with glioblastoma treated with a personalized peptide vaccine. Nat Commun. 2024;15(1):6870. Published 2024 Aug 11. doi:10.1038/s41467-024-51315-8
二、作者自述
共同通讯作者、德国图宾根人类遗传学中心Saskia Biskup博士等人表示，“总的来说，这项回顾性分析进一步证明，在现实条件下生产完全个体化的肿瘤新型抗原衍生多肽疫苗在技术上是可行的。未来需要通过随机对照临床研究进一步研究，以评估患者的生存情况，并分析疫苗接种以及其他免疫疗法的具体治疗作用。”
三、吴劲松教授的权威解读
胶质母细胞瘤（GBM）是神经肿瘤领域最具挑战性的疾病之一，传统治疗手段虽不断进步，但依然面临巨大瓶颈。本研究展示的个体化多肽疫苗为这一领域带来了新的希望。GBM的治疗策略近年来逐渐从传统疗法向靶向治疗和免疫治疗转变，个体化多肽疫苗的应用为该病患者提供了更为精准的治疗选择。通过识别每位患者肿瘤中的独特新型抗原，并激发特异性的T细胞应答，本研究展示了个体化免疫疗法控制肿瘤的潜力。这种疗法不仅开创了GBM治疗的新模式，也为其他难治性癌症的免疫治疗提供了借鉴。此外，这项研究还显示了T细胞免疫应答与生存期之间的相关性，进一步支持了免疫系统在癌症治疗中的关键作用。这也为今后在GBM治疗中结合其他免疫调节剂（如免疫检查点抑制剂）创造了机会。
尽管研究结果令人振奋，但也存在一些需要谨慎解读的局限性：本研究是回顾性分析，无法排除潜在的偏倚。例如疫苗的生产需要时间，能够等待疫苗完成的患者可能本身健康状况较好，这可能导致生存期偏高。本研究包含了肿瘤进展前和进展后的患者，不同患者群体的混合可能掩盖了治疗效果的某些差异。尽管本研究显示了个体化疫苗的潜力，但只有在前瞻性随机对照试验中才能明确疫苗对生存期的真正影响。
个体化多肽疫苗是对GBM富有潜力的疗法，未来通过前瞻性对照研究和与免疫检查点抑制剂多种免疫治疗方法的联合应用，有望为GBM患者带来更好的治疗效果。推动疫苗治疗在全球范围内的推广，并探索个体化治疗与遗传学相结合的可能性，将成为未来研究的重要方向。这不仅为GBM治疗开辟了新途径，也为癌症免疫治疗的未来指明了方向。
专家介绍
吴劲松 教授
复旦大学附属华山医院
医学博士，主任医师
复旦大学教授，复旦大学博士研究生导师，上海市卫生系统优秀学科带头人
复旦大学附属华山医院神经外科副主任（科研）
复旦大学神经外科研究所副所长
复旦大学附属华山医院生物样本库主任
国家神经疾病医学中心脑胶质瘤专业组长
复旦大学附属华山医院伦理委员会委员
上海市抗癌协会常务理事，兼神经肿瘤专业委员会主任委员
中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会副主任委员，兼脑胶质瘤学组组长
中国神经科学学会脑机接口与交互分会副主任委员
中国研究型医院学会精准神经外科委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤样本整合研究分会常务委员
上海市神经科学学会常务理事
ASNO科学委员会主席
上海市政协委员（科技界别）
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