哈尔滨医科大学附属肿瘤医院梁鹏教授带来《伯瑞替尼在MET异常高级别胶质瘤中的临床应用探讨》讲题，从MET异常为胶质瘤的重要致病机制、脑胶质瘤中MET异常检测的意义及方法、伯瑞替尼在MET异常高级别胶质瘤中的研究进展等三个方面展开详细的阐述。
MET异常为胶质瘤的重要致病机制
脑胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发恶性肿瘤，占所有恶性脑肿瘤81%[1]，胶质母细胞瘤（GBM）占约50%以上的脑胶质瘤[2]，恶性程度最高且预后最差，中国人群GBM中位生存期约为14.4个月[3]。分子标记物是胶质瘤临床诊断和治疗的重要依据。
梁教授指出，MET异常包含基因层面和蛋白层面的不同异常形式，且均与脑胶质瘤的发生发展密切相关。MET融合提示更差的预后，且与TMZ耐药有关[4]；MET外显子跳突可与ZM融合一同出现，OS显著缩短[5,6]；MET扩增提示肿瘤高侵袭性[7]；MET蛋白过表达的脑胶质瘤疾病进展更快且预后更差，与胶质瘤患者WHO分级高、PFS和OS较短相关[8]。
脑胶质瘤中MET异常检测的重要性
随着胶质瘤遗传背景和发生发展机制逐渐清晰，分子标志物在胶质瘤的分类、分型、分级、预后和治疗方面发挥越来越重要的作用[9-11]。2021年PTPRZ1-MET（ZM）被纳入世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类，这也是中国专家团队首先发现的融合形式，其融合频率约为1-4%，更常见于IDH突变型高级别星形细胞瘤和儿童弥漫性高级别胶质瘤、H3野生型和IDH野生型[12]。
2023欧洲神经肿瘤协会（EANO）指南推荐对各类MET基因异常进行检测，强调MET靶点在脑胶质瘤中的重要性。其指出，针对成人型弥漫性胶质瘤，MET检测适用于复发的WHO 4级IDH野生型胶质母细胞瘤、复发的WHO 3-4级IDH突变型星形细胞瘤；对于含有MET扩增、融合或外显子跳突异常的患者，应当考虑进行检测并纳入临床试验[13]。除此之外，MET异常也是国内包括中国抗癌协会脑胶质瘤整合诊治指南、脑胶质瘤诊疗指南等推荐的常规分子病理检测指标，对预后具有指导意义[14,15]。
针对MET异常的检测方法，可使用RT-PCR、FISH、二代测序以及免疫组化等方法进行，其中FISH作为检测MET扩增的金标准，临床可以通过MET GCN以及MET/CEP7比值判断MET扩增情况[16,17]。
伯瑞替尼在MET异常高级别胶质瘤中的研究进展
脑胶质瘤的治疗正在向精准治疗药物时代过渡，经历了前Stupp方案时期，Stupp方案时期到新时期的发展，目前已经发展出了抗肿瘤疫苗、放射增敏、肿瘤电场治疗（TTFields）、肿瘤干细胞、免疫治疗等各种新兴治疗方案，而以MET抑制剂伯瑞替尼为代表的药物开启脑胶质瘤精准治疗时代。
在胶质瘤精准治疗的征途上，无数靶向药物纷纷折戟，直至2024年，MET抑制剂伯瑞替尼开辟了胶质瘤精准治疗时代。其作为Ib类MET-TKI特异性结合c-Met激酶，选择性更强，能有效透过血脑屏障，不易被血脑屏障外排泵排出，能够维持脑内的药物浓度[18]。
FUGEN研究（伯瑞替尼治疗MET异常高级别胶质瘤患者的Ⅱ/Ⅲ期关键注册临床研究）表明伯瑞替尼为MET异常胶质瘤患者带来总生存获益，其相比于化疗组显著降低患者48%的死亡风险，延长患者总生存近一倍，安全性良好[19]。
伯瑞替尼亚组分析表示对于病灶≤3cm的患者，伯瑞替尼组OS（月）显著优于化疗组，可达到32.53个月（对照组仅为4.21个月），提示尽早使用伯瑞替尼，获益更佳。
此外，影像学评估进展后，继续使用伯瑞替尼显示可获得更长生存（7.66 vs 4.47）。
随后梁教授通过真实世界病例的分享，展示了伯瑞替尼在MET异常高级别胶质瘤中延长患者生存期方面的获益，其中1例随访患者持续超4年长生存，最后梁教授表示：尽管各种治疗方法已被广泛应用，治疗手段效果仍然欠佳，预后较差，这可能与手术切除不彻底和肿瘤异质性较高等原因有关。以伯瑞替尼为代表的靶向治疗药物为MET异常高级别胶质瘤患者提供更优治疗选择，在综合治疗的大趋势下，期待伯瑞替尼未来惠及更多MET异常胶质瘤患者。
参考文献
1.Ostrom, QT. et al. Neuro Oncol. 25, iv1–iv99 (2023).
2.Lim, M, et al. NEJM. 2018. 379: 64.
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