【中国声音】LANCET NEUROLOGY:自发性脑出血手术后早期使用阿司匹林(E-start)的安全性和有效性

学术   2024-11-24 23:09   上海  






首都医科大学附属北京天坛医院神经外科赵继宗院士-王硕教授团队在医学权威期刊LANCET】旗下子刊《LANCET NEUROLOGY》(IF:46.5)发表了题为《Safety and efficacy of early versus delayed acetylsalicylic acid after surgery for spontaneous intracerebral haemorrhage in China (E-start): a prospective, multicentre, open-label, blinded-endpoint, randomised trial》的研究论文。研究结果显示,对于自发性脑出血患者术后缺血事件高风险患者,术后早期开始抗血小板治疗可有效预防手术后缺血性主要心脑及外周血管事件发生,并且不增加术后再出血风险。首都医科大学附属北京天坛医院刘清源医师、莫少华博士、吴俊副主任医师,首都医科大学附属北京友谊医院佟献增副主任医师、王凯文医师为共同第一作者,王硕教授为通讯作者,赵继宗院士为资深研究者。


图1. E-start研究总结





自发性脑出血(Spontaneous Intracerebral hemorrhage, ICH)患者手术后发生主要心脑和外周血管事件(major cardiovascular, cerebrovascular, and peripheral vascular events, MACCPEs)的风险增加,甚至可能是致命的。虽然抗血小板治疗是预防缺血性心脑和外周血管事件的有效方法,但临床医生出于对术后出血的担忧,以及缺乏相关指南共识的支持,术后抗血小板治疗通常会延迟开始。


既往很多研究报告了自发性脑出血患者发生主要心脑和外周血管事件的高风险。本研究团队之前的前瞻性队列研究发现,自发性脑出血患者服用乙酰水杨酸并不会增加术后颅内出血的风险。RESTART研究(The Restart or Stop Antithrombotics Randomized Trial)结果显示自发性脑出血后重启抗血小板治疗并不会增加再出血的风险,但缺血事件的发生率没有差异。然而RESTART研究中患者从出血到重启抗血小板治疗的时间窗变异性极大(29-146天),同时研究还排除了接受神经外科手术这部分患者。E-start试验是一项多中心、随机对照、开放标签、终点盲法的临床试验,旨在评估自发性脑出血术后早期(术后72小时)与延迟(术后30天)开始抗血小板治疗的安全性和有效性。


入组标准包括:年龄在18-70岁之间,非创伤性自发性脑出血,术后MACCPE高风险,接受血肿清除手术等;排除标准包括:脑血管病变、脑肿瘤、缺血性中风或静脉血栓引起的脑出血,抗凝治疗引起的脑出血、凝血功能障碍等。符合如牌标准的患者使用最小化方法随机(1:1)分为早期抗血小板治疗组(术后第3天开始持续到术后90天)和延迟抗血小板治疗(术后第30天开始持续到术后90天)组。干预方式为抗血小板治疗:100mg阿司匹林qd。主要疗效结局:术后90天内MACCPEs发生率;次要疗效结局:术后90天内死亡率、住院期间死亡率、术后第90天的神经功能;主要安全性结局:术后90天内可能与服用阿司匹林有关的颅内出血事件的发生率;次要安全性结局:根据出血学术研究联盟(BARC)的标准,在术后90天内发生2、3或5型出血事件的发生率。该试验已在ClinicalTrials上注册(NCT04820972)。


图2. E-start的设计和随访

本研究筛选入组了来自中国8家分中心的7323例手术后患者,最终纳入269例缺血高危患者,早期抗血小板治疗组纳入134例患者,延迟抗血小板治疗组纳入135例患者。早期抗血小板治疗组研究人群的中位年龄为60岁,女性占28%,幕上深部血肿占63%。在269名患者中,65名(24%)接受了开颅血肿清除术,40名(15%)接受了血肿清除+去骨瓣减压术,164名(61%)接受了微创血肿清除术。


本研究发现,脑出血术后早期抗血小板治疗可以降低术后90天内主要心脑或外周血管事件的发生率。结果显示,早期抗血小板治疗组MACCPEs发生率为20%(27例),延迟抗血小板治疗组发生率为31%(42例)(OR 0.56 [95% CI 0.32-0.98];p=0.041)。在次要疗效结局分析中,早期抗血小板治疗组的90天死亡率为7%(10例),延迟抗血小板治疗组为16%(21例)(OR 0.44 [95% CI 0.20-0.97];p=0.042)。住院期间死亡率、mRS评分0-3和GOS评分3-5在90天组间无差异(表2)。在安全性结局上,术后90天内新发颅内出血方面,早期抗血小板治疗组发生率为1%(1例),延迟抗血小板治疗组发生率为3%(4例)(OR 0.25 [95% CI 0.03-2.23];p=0.21)。术后90天内有症状的颅内出血或任何中度或重度出血(根据BARC标准确定)的发生率在两组之间均没有差异。进一步的亚组分析表明,既往有缺血性心脑血管病史的患者术后早期抗血小板治疗有获益趋势,在其他预设亚组中主要结局无明显差异。


图3. 术后90天内主要心脑或外周血管事件的分布图(意向治疗人群)






E-start研究证实了,自发性脑出血患者手术后进行抗血小板治疗是安全和有效的,标志着中国神经外科在脑出血病人术后管理上的突破。本研究是继RESTART随机对照试验之后对于脑出血患者抗血小板治疗安全有效性问题的又一重要证据,E-start研究纳入了自发性脑出血中手术部分的患者,是神经外科在脑出血病人术后管理上的首个高级别循证医学证据









资深研究者


赵继宗 院士

首都医科大学附属北京天坛医院

  • 中国科学院院士,香港外科医学院荣誉院士,神经外科学专家

  • 国家神经疾病医学中心主任,国家神经系统疾病临床医学研究中心主任,北京脑科学与类脑研究中心专家委员会副主任,首都医科大学神经外科学院院长,北京天坛医院神经外科教授、主任医师

  • 赵继宗教授长期从事神经外科学临床和基础研究,在微创神经外科、脑血管外科和脑认知转化研究方面做了许多开拓性工作。主持国家9-5至12-5脑血管病外科治疗攻关(支撑)项目,攻克巨大动静脉畸形和复杂动脉瘤外科治疗关键技术。推广脑出血规范化微创手术技术,在全国普及烟雾病诊断和外科治疗。2016年赵继宗团队主持国家13-5项目“复杂性脑血管病复合手术新模式治疗”,提出“脑心同治”理论并付诸实施。2018年获国家自然基金委重大专项“脊髓损伤康复”。国内率先建立具有国际先进水平微创神经外科技术平台,将神经外科手术从脑结构性保护推向脑功能保护新高,使我国神经外科进入国际先进行列。作为学科带头人,引领神经外科与中科院、北大、清华等科研院所合作,开展认知障碍脑疾病临床转化研究。任世界神经外科联盟执委后,带领中国神经外科走上国际舞台

  • 发表论文691篇,其中SCI收录202篇。主编出版《颅脑肿瘤外科学》、《血管神经外科学》和《微创神经外科学》等专著14部,主持制定了我国《临床诊疗指南-神经外科分册》和《临床技术操作规范-神经外科分册》

  • 2018年获吴阶平医学奖,获国家和省部级科技进步奖12项,其中国家科技进步二等奖3项,北京市科技进步和中华医学会科学进步一等奖各1项。获全国和北京市先进工作者,北京市优秀科普工作者


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通讯作者


王硕 教授

首都医科大学附属北京天坛医院

  • 神经外科教授、博士生导师,主任医师。

  • 国家神经系统临床研究中心PI,英国皇家医学会外籍会员。

  • 现任中华医学会神经外科学分会主任委员,中国卒中学会脑血管病外科分会主任委员,首都医科大学神经外科学院副院长,世界神经外科联盟(WFNS)中国执行委员。

  • 主要从事脑血管疾病及颅内肿瘤的外科治疗和研究工作,率先在国内建立了比较完善的微创神经外科技术平台,提高了脑血管病的手术安全性和效果;同时还从事了一系列脑血管病发病机制的研究,包括颅内动脉瘤的形成和破裂机制、脑血管畸形的分子病理学研究。

  • 以第一作者或通讯作者在Lancet Neurology、Science Bulletin、Radiology、Stroke、Cardiovascular Diabetology等国际知名学术期刊发表学术论文140余篇。

  • 先后主持和完成了国家“十三五”重点研发计划、国家“十二五”支撑计划等多个相关的实施;现主持两项国家自然科学基金课题、一项“十四五”国家重点研发计划“常见多发病防治”项目和一项“太湖人才计划”的“顶尖专家团队”项目。

  • 现担任《中华神经外科杂志》副主编、《中华神经外科杂志(英文版)》副主编、《中国脑血管疾病杂志》副主编、《中华脑血管病杂志(电子版)》副总编辑和《中华医学杂志》编委。

  • 现已获得国家及省部科技奖励14项,其中获国家科技进步二等奖3项。

  • 担任主编和副主编出版专著11部、教材5部。

  • 先后获得“卫生部有突出贡献中青年专家”、“‘卫生部抗生素临床合理应用全国普及计划’核心专家”、“卫生部人才中心全国领域专家”和吴阶平-保罗杨森奖。


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共同第一作者


刘清源 主治医师

首都医科大学附属北京天坛医院

  • 主治医师,医学博士,师从北京天坛医院王硕教授,主要研究方向为出血性脑血管疾病的临床和基础研究

  • 现主持一项国家级课题和一项省市级课题;作为骨干成员参与了十四五“脑心共患病”常见多发病防治计划、十三五“神经外科复合手术”重点攻关计划、国家自然科学基金、太湖顶尖专家团队计划等多个国家级和省市级项目的实施

  • 作为主要执笔人参与编写了《中国颅内动脉瘤临床管理指南(2024版)》

  • 目前为Stroke and Vascular Neurology的青年编委,Frontiers in Aging Neuroscience和Brain Sciences特邀编辑,同时还担任Stroke and Vascular Neurology、Frontiers系列和Brain Sciences等期刊的审稿人

  • 以一作或共同一作的身份在Lancet Neurology、Science Bulletin、Radiology、International Journal of Surgery、Stroke、Translational Stroke Research和Journal of Neurosurgery等期刊杂志发表论文30余篇

  • 参与编写专著2部,获批发明专利5项


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莫少华 博士

首都医科大学附属北京天坛医院

  • 医学博士、住院医师,师从首都医科大学附属北京天坛医院王硕教授,主要研究方向为出血性脑血管疾病的临床和基础研究

  • 作为骨干成员参与了十四五“脑心共患病”常见多发病防治计划、十三五“神经外科复合手术”重点攻关计划、国家自然科学基金、太湖顶尖专家团队计划等多个国家级和省市级项目的实施;参与筹划严重自发性脑出血外科治疗登记队列(SAP-ICH队列)、自发性脑出血术后早期抗血小板试验(ESTART)等研究

  • 以一作或共同一作的身份在Lancet Neurology、International Journal of Surgery、Neurosurgical Review等期刊杂志发表论文4篇;参与编写专著2部,获批国家发明和新型实用专利5项,软件著作权2项


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吴俊 副主任医师

首都医科大学附属北京天坛医院

  • 神经外科副主任医师,神经外科学博士,师从我国著名神经外科专家王硕教授;德国Charité大学医学院访问学者;长期从事出血性脑血管疾病的临床和基础研究

  • 现担任中国卒中协会脑血管外科分会秘书

  • 曾主持过首都医科大学校自然基金项目和北京天坛医院院自然基金项目各一项;参与过国家科技部“十二五”和“十三五计划”支撑项目、五项国家自然科学基金项目和两项北京市科学技术委员会项目的申报及研究工作。

  • 参与过60余篇学术论著的撰写;以一作/共同一作或通讯作者/共同通讯作者发表学术论文9篇,其中6篇为SCI论著

  • 2020及2021年因参与“脑血管畸形外科治疗脑功能保护创新技术的建立及推广应用”项目的研究工作,获得北京市科技进步二等奖及中华医学科技进步奖各一项


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佟献增 副主任医师

首都医科大学附属北京友谊医院

  • 神经外科副主任医师,神经外科学博士,医学博士后

  • 中国卒中学会脑血管外科分会委员、北京医学会神经介入分会委员、北京医师协会神经介入专科医师分会常务理事、北京神经科学学会神经介入分会委员、北京神经科学学会脑心共患分会委员、世界卒中学会会员

  • 擅长脑血管病、脊髓血管病的显微外科手术和血管内介入治疗,包括脑和脊髓动静脉畸形、动静脉瘘、颅内动脉瘤、脑血管狭窄、烟雾病、脑出血等神经血管疾病的诊断和治疗

  • 以第一作者发表SCI论文20篇,承担北京市博士后基金等科研课题。担任World Neurosurgery、Neurosurgical Review、Stroke and Vascular Neurology等神经外科相关杂志编审委员


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王凯文 医师

首都医科大学附属北京友谊医院

  • 医学博士,神经外科医生,师从王硕教授

  • 参与十四五“脑心共患病”慢病防治计划、十三五“神经外科复合手术”重点攻关计划、国家自然科学基金、太湖顶尖专家团队计划等多个国家级和省市级项目;参与设计筹划抗板严重自发性脑出血外科治疗登记队列(SAP-ICH队列)、自发性脑出血术后早期抗板治疗队列(ESTART队列)等多个队列及RCT临床研究,并作为主要执行人之一完成了相应研究

  • 已发表出血性脑血管疾病相关学术论文十余篇,其中作为第一作者或共同一作发表七篇;IF>10分文章两篇,其中一篇为国际医学顶刊《The Lancet Neurology》

  • 拥有软件著作权四项,发明专利二项;参与编译英文神外专著两部(《神经外科手术技术图谱第二版》及《开颅术图谱》);“十四五”国家重点出版物出版规划,自然科学与工程技术出版规划,《Prime神经外科手术学》(日语)翻译项目主要执行人及主要译者


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