《河南农业大学学报》2024年第58卷第2期刊载了河南中医药大学医学院/河南省中医药特医食品工程研究中心于扬帆、王美乐、徐朋、黄钰、李亚兰和冯书营的综述文章——“动物病毒性疫苗中中药佐剂研究进展”。该研究由河南省科技攻关项目(212102110165)、河南中医药大学仲景骨干学者科研启动基金项目（00104311–2021）资助。责任编辑曾庆东。
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疫苗是预防、控制传染病流行最重要的手段之一。商品化疫苗不仅包括相应的抗原，还需要疫苗佐剂。抗原诱导机体产生免疫应答，佐剂则通过细胞和体液免疫途径增强机体免疫应答。目前，常用的动物疫苗佐剂会引起一些副作用，如注射部位出现炎症、诱发关节炎和疼痛等。与传统疫苗佐剂相比，中药佐剂（TCMAs）的纯天然属性使其无显著副作用，在使用中不仅能够减少抗原用量、延长免疫保护时间，还能增强细胞和体液免疫应答，具有巨大的开发潜力和应用前景。
TCMAs主要分为多糖类、皂苷类和黄酮类，其他中药活性成分也可被作为疫苗佐剂。多糖类佐剂是最为常见的TCMAs类型，至今已有30余种应用于动物病毒性疫苗中，包括黄芪多糖等。皂苷佐剂中应用较为广泛的是人参皂苷和合欢皂苷，其他皂苷也偶见报道，黄酮类疫苗佐剂常用的包括蜂胶黄酮（PF）、淫羊藿黄酮和灯盏花素。此外，其他中药单体也可作为疫苗佐剂。如甘草次酸和白藜芦醇等。TCMAs种类多样，成分丰富，且效果各有特点，因此需要有针对性地应用在不同动物病毒性疫苗中。
在家禽类病毒性疫苗中，TCMAs应用最为广泛是新城疫病毒（NDV）疫苗。目前，灭活疫苗被广泛用于疾病控制。对于TCMAs，无论是中药单体或单味中药直接作为佐剂，还是与其他非中药物质联用，均在NDV疫苗中表现出较好的佐剂潜能。NDV疫苗中应用居多的TCMAs是多糖类佐剂，偶见皂苷类佐剂，通过肌内注射、皮下注射或卵内注射等方式或使用不同TCMAs组合可进一步提高淋巴细胞反应和抗体滴度，从而获得更佳的佐剂效果。对于NDV疫苗，TCMAs佐剂效果还与其结构修饰相关。将TCMAs进行结构化修饰可显著增强其佐剂效果，如硫酸化、硒化、脂质体包封等。
大规模疫苗接种仍然是控制禽流感暴发和缓解AIV引起的严重症状的最有效方法之一。在禽流感疫苗的研究中，TCMAs的应用主要集中在H5N1、H9N2、H7N1等不同禽流感毒株上。针对H5N1毒株，利用木鳖子粗提物可提高IgG和HI抗体水平，而香菇多糖修饰的碳酸钙微粒不仅具有上述效果，还显著增强了淋巴结树突状细胞中MHC-Ⅱ和CD86的表达，增加了淋巴细胞中CD4+与CD8+ T细胞的比值。
IBV在鸡中可引起高度传染性呼吸道疾病，其有着高突变能力，导致多种变异体，而市售活疫苗或重组疫苗仅能提供有限的保护。广泛使用的商业化疫苗佐剂效果甚微，当前仍面临着病毒感染的威胁。TCMAs虽显示出具有良好的佐剂活性，但在IBV疫苗中的研究报道甚少。
口蹄疫病毒（FMDV）是引起口蹄疫的病原体，可通过直接和间接传播迅速传播。当前疫苗多为灭活疫苗。当前，FMDV疫苗主要使用的佐剂是MontanideTM ISA系列，其中ISA206由于基于矿物油，该佐剂可能导致动物注射部位肿胀或坏死，甚至沉积在动物体内，从而间接威胁人类健康。因此，TCMAs在FMDV疫苗制备中显示出巨大的应用价值。中药皂苷和多糖等TCMAs的添加不仅克服了上述缺点，而且增强了ISA206的佐剂作用。
猪圆环病毒2型(PCV-Ⅱ)可引起猪圆环病毒相关疾病，主要通过接种疫苗进行预防。大多数PCV-Ⅱ疫苗是灭活疫苗和亚单位疫苗。在TCMAs用作PCV-Ⅱ疫苗佐剂时，几乎所有报道均采用了脂质体包封TCMAs技术，而并非将TCMAs直接添加到疫苗中。与未包被的TCMAs相比，包被的TCMAs可显著提高PCV-Ⅱ特异性抗体滴度，还可以增加IFN-γ、TNF-α、IL-4等细胞因子的分泌，进而引发特异性细胞和非特异性细胞杀伤活性。
伪狂犬病毒（PRV）可感染猪、羊、牛等多种哺乳动物，导致严重的临床症状和急性死亡。然而，目前的商品化疫苗往往不能诱导彻底的保护性免疫。在PRV疫苗的研究中，TCMAs有着天然、安全性好等优点。GSLS用作小鼠PRV减毒疫苗的佐剂，与硫柳汞（TS）或亚硒酸钠（Se）合用时，可促进特异性IgG、IgG1、IgG2a的产生和IFN-γ、IL-12、IL-10细胞因子的分泌，提高了NK细胞的溶细胞活性，并赋予小鼠对野外强毒aPrV更高的抵抗力。除GSLS具有佐剂作用外，白藜芦醇也可作为aPrV疫苗佐剂。
狂犬病毒（RV）引起的狂犬病是一种几乎100%致命的疾病，每年造成大量人员死亡。由于人用狂犬病疫苗价格昂贵，因此，犬类疫苗是降低人狂犬病发病率的一种更具成本效益和可行性的方法。TCMAs在狂犬病疫苗中的应用展现出美好的应用前景，可在达到相同免疫效果的情况下，减少RV疫苗的用量，节约成本。TCMAs表现出来的较高的中和抗体滴度和减少抗原用量的能力，在RV疫苗中有着重要的作用。
PPV主要危害初产母猪和血清学阴性的经产母猪，会导致母猪流产、不孕及产死胎等，可通过常规疫苗接种来预防。成功的疫苗接种依赖于与增强抗原免疫原性和激活免疫系统的有效佐剂的结合。蜂胶、麦冬多糖脂质体、人参皂苷Rb1等均可作为PPV疫苗佐剂，诱导特异性抗体的产生，并促进IL-2、IL-4细胞因子的分泌。
兔出血性病毒（RHDV）感染可导致70%~90%的家兔死亡率。目前市售RHDV疫苗多为灭活疫苗，因其稳定性和免疫原性不佳，需多次免疫，具有一定的不便之处。采用泰山马尾松花粉多糖（TPPPS）、APS、泰山刺槐多糖、EPS、蜂胶、PF和人参皂苷等成分，无论是单独使用或联合使用作为TCMAs，其均能起到提高抗体滴度、促进淋巴细胞增殖的免疫增强效果。
由于猪繁殖与呼吸综合征病毒（PRRSV）突变和重组的高发性，使得PRRSV感染在中国和世界范围内的预防和控制都很困难。目前，PRRSV疫苗主要为改良活疫苗和灭活疫苗，然而这2种疫苗各有缺点，不能很好的保护猪免受病毒侵害。在PRRSV疫苗中添加TCMAs是一种有效的方案。
TCMAs当前仍存在一些问题，还有待进一步研究。第一，中药的种植基地和采收部位对TCMAs成分发挥作用有着质的影响，目前该方面的研究报道较为少见；第二，TCMAs大多纯度不高，杂质较多，理化性质不清，质量难以控制，且相关研究大多采用简单的方法提取粗多糖，没有对多糖进行进一步的纯化，这可能遗漏了质量较高的成分；第三，中药有效成分多，不同有效成分的结构存在较大差异，同类型活性成分仍然存在较大差异，不利于作用机制的探索；第四，缺少TCMAs剂量与效应的关系，不同研究者对同剂量成分可能会有很大差异的研究结果；第五，TCMAs具体机制不明，效果不清。因此，针对目前TCMAs存在的问题，需进一步加强研究。
作者简介：
冯书营，河南中医药大学医学院教授，医学博士，博（硕）士生导师，博士后合作导师。主持完成国家级项目4项、省级项目8项、横向合作项目23项，累计研究经费突破3000万元；发表研究论文百余篇，其中SCI收录80余篇，中文核心期刊30余篇；报批国家发明专利32项，目前已有20项专利产品成功转化推向市场；获得各级科技鉴定成果及奖项15项，主编、副主编教材、著作等12部。
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