我们在讨论肿瘤治疗可操作靶点时，通常指的是受体酪氨酸激酶，治疗的目的就是阻断它们的信号传递。但NRG1是个例外，它的作用方式很特别，因为它是一个配体，且有一个类似表皮生长因子（EGF）的结构域，这个结构域能激活多种细胞信号传导通路。因此，NRG1基因融合代表了一类新颖的“配体融合”驱动性肿瘤，并成为潜在的治疗靶点。近日，FDA加速批准首个NRG1基因融合靶向疗法，我们应该知道些什么？
基因融合是重要的肿瘤变异类型，也是靶向治疗的目标靶点，包括ALK、ROS1、RET、FGFR及NTRK等（均为受体酪氨酸激酶）。
NRG1非受体酪氨酸激酶，而是一种独特的配体，主要结合HER3/HER4。NRG1基因融合信号通过HER2/HER3传递，是一种新兴的致癌驱动因素，代表了一类新颖的“配体融合”驱动性肿瘤。因此，靶向HER2/HER3是治疗NRG1基因融合肿瘤的一种有效策略。
2024年12月4日，美国FDA加速批准Merus的HER2/HER3双抗zenocutuzumab-zbco（坊间名：泽妥珠单抗）上市，用于系统治疗先前治疗失败但携带NRG1基因融合晚期非小细胞肺癌（NSCLC）和晚期胰腺导管腺癌（PDAC）成人患者。1 值得注意的是，这是FDA批准的首个NRG1基因融合靶向疗法，也极有可能成为下一个泛瘤种靶向疗法。
▲ FDA首批NRG1基因融合靶向疗法
zenocutuzumab-zbco伴随诊断正在开发中，基于罗氏旗下FMI公司的FoundationOne RNA产品（RNA-based NGS，检测318基因融合）进行开发（既评估基因融合，又评估表达水平），以期指导可能获益于Zenocutuzumab-zbco治疗的NRG1基因融合患者。
药物通用名称：zeocutuzumab-zbco
药物作用靶标：HER2/HER3
药物疗效靶标：NRG1基因融合
NRG1基因融合
NRG1是神经调节蛋白1（NeuReGulin 1）的缩写，对于神经系统和心脏的发育至关重要。
NRG1是一种配体，包含HER3/HER4激活所必须的EGF样结构域。NRG1基因融合可产生独特的“融合蛋白”，但只要融合蛋白的NRG1部分保留其活性成分（胞外EGF样结构域），融合蛋白就会过度表达并在不应该激活的时候激活HER3（无激酶域），HER3又可与HER2（有激酶域）结合形成异二聚体，进而激活下游信号通路（MAPK和PI3K），导致细胞增殖或分化，并最终导致癌症的发生。
▲ NRG1基因融合致癌原理：伴侣基因通常提供一个跨膜区域，将EGF样结构域连接到靠近HER3的细胞表面，形成HER2/HER3复合物并激活下游信号通路
因此，从原理上来说，靶向HER2/HER3，便可阻断导致细胞生长的下游信号，进而诱导NRG1基因融合肿瘤细胞的死亡。
NRG1融合靶向疗法
zenocutuzumab-zbco（泽妥珠单抗），是一款靶向HER2/HER3双特异性抗体药物，最初是为了治疗HER2高表达的癌症而研发的。后发现其可阻止NRG1与HER3结合，抑制HER2/HER3二聚化并诱导NRG1基因融合肿瘤细胞死亡。于是eNRGy试验正式开始--该试验对任何携带NRG1基因融合的癌症患者开放--这种方法被称为“篮子试验”。
2024年12月4日，FDA基于eNRGy试验结果加速批准泽妥珠单抗上市，用于治疗NRG1基因融合的NSCLC和PDAC患者：在NSCLC患者中（64例），整体反应率为33%，中位缓解持续时间为7.4个月。在PDCA患者中（30例），整体反应率为40%，缓解持续时间从3.7个月到16.6个月不等。
▲ FDA批准泽妥珠单抗上市的疗效数据
最常见的3/4级不良影响包括：γ谷氨酸转移酶升高，血红蛋白降低，钠减少，血小板减少。
NRG1融合流行病学
NRG1基因融合几乎存在于所有的癌种类型中，但较为罕见，整体约为0.2%。其中，非小细胞肺癌约为0.3~3.0%，胰腺导管腺癌约为0.5%~1.5%，其它实体瘤中不到1%。
▲ NRG1融合：不同肿瘤类型中的发生率
NRG1基因融合有多种不同的融合伴侣或组合，有的是跨膜蛋白（如CD74、SDC4等），有的是非跨膜蛋白（如RBPMS等）。其中，非小细胞肺癌中主要融合伴侣基因是CD74、SLC3A2和SDC4，胰腺导管腺癌中主要融合伴侣基因是ATP1B1。
▲ 不同肿瘤类型的NRG1融合伴侣
NRG1融合检测方法
NRG1基因融合检测有多重方法，包括RT-PCR，FISH，IHC和NGS。优选DNA+RNA-NGS检测方法。
▲ NRG1基因融合检测方法概述
通过DNA+RNA的互补NGS检测方法，可以优化NRG1基因融合检测（不漏检）。
▲ 优化标本的可用性进行全面的基因融合检测
小结-我们应该知道什么？
1）NRG1融合是一种新型激活机制：即配体融合驱动性肿瘤，可使其正常配体与先天受体紧密结合。
2）NRG1融合是罕见的，但可能会发生在所有实体肿瘤中（整体约0.2%），在NSCLC中为0.3~3.0%，在PDAC中为0.5%~1.5%。
3）目前已发现多个NRG1融合配偶体：最常见的是CD74、SDC4、SLC3A2-均为跨膜蛋白。其中，NSCLC主要融合配偶体是CD74、SLC3A2和SDC4，PDAC主要融合配偶体是ATP1B1。
4）FDA已批准zenocutuzumab-zbco（泽妥珠单抗）用于治疗NRG1基因融合NSCLC和PDAC患者，临床应尽可能进行NRG1基因融合检测。
5）NRG1基因融合最佳检测方法是DNA+RNA-NGS联合检测。
参考资料：
1.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-zenocutuzumab-zbco-non-small-cell-lung-cancer-and-pancreatic
