非小细胞肺癌，抗血管治疗系列研究汇总

文摘 2024-12-03 00:00 浙江

肺友免疫/靶向交流群(点击)

非小细胞肺癌药物治疗主要有化疗、靶向、免疫治疗等，给病人带来了很大的生存获益。其中抗血管治疗也是一种重要的治疗方式，联合其他治疗具有协同作用，可以明显改善生存。小编整理了目前临床应用的抗血管生成药物的系列研究，有助于我们更深入认识该类药物。

全文概要

贝伐珠单抗

贝伐单抗+化疗

一线治疗

1. ECOG4599研究：联合组明显延长生存时间

2. AVAil研究：联合组PFS延长

3. BEYOND研究(中国)：联合组显著延长生存时间

维持治疗

4. ECOG5508、COMPASS、AVAPERL、POINT BREAK、PRONOUNCE研究：主要对比培美曲塞 vs. 贝伐单抗 vs. 联合组，联合组PFS延长，各组间OS无差异

ASCO丨不建议贝伐珠单抗联用培美曲塞±铂类(2022)

不良反应

5. 主要禁忌症：鳞癌、咯血（＞2级）史

贝伐单抗+EGFR-TKI

6. JO25567、NEJ026研究：厄洛替尼 vs. 厄洛替尼+贝伐组，PFS延长，OS无差异

7. CTONG1509研究(中国)：联合组PFS显著延长，21L858R、脑转移获益更显著

肺癌丨EGFR突变，奥希替尼联合抗血管治疗无优势

贝伐单抗+免疫治疗

8. IMpower150研究：ABCP vs. BCP，生存获益

9. IMpower151研究：四药联合一线治疗，中国版IMpower150的失利

10. IMpower130研究：ACP vs. CP，生存获益

11. IMpower130 vs. IMpower150，三药基础上加上贝伐单抗的ABCP方案对EGFR突变和伴肝转移的患者获益更高

特殊人群

12. 老年、脑转移患者可以使用贝伐单抗

雷莫芦单抗

雷莫芦单抗+化疗

一线治疗

13. 两项研究：联合治疗效果不理想

二线治疗

14. REVEL研究：雷莫芦单抗+多西他赛 vs.多西他赛，生存获益

雷莫芦单抗+EGFR-TKI

15. RELAY研究：雷莫芦单抗+厄洛替尼 vs.厄洛替尼，PFS延长

尼达尼布

16. LUME-Lung1研究：二线，尼达尼布+多西他赛 vs. 多西他赛，PFS延长

安罗替尼

17. ALTER0302、ALTER0303研究：三线，安罗替尼 vs. 安慰剂，生存获益

卡博替尼

18. CONTACT-01研究：后线，III期，阿替利珠单抗+卡博替尼 vs 多西他赛，OS无改善

仑伐替尼

19. LEAP-006、007、008研究：K药+仑伐替尼为基础的组合一二线均失败

阿帕替尼

20. 一项Ⅱ期研究：三线，阿帕替尼 vs. 安慰剂，PFS延长

21. ACTIVE研究：一线，阿帕替尼+吉非替尼 vs. 吉非替尼，PFS延长

恩度

22. 一项多中心研究：一线，恩度+NP vs. NP，改善治疗结局

抗血管生成药物获批情况

贝伐珠单抗

贝伐单抗+化疗

一线治疗

ECOG4599研究[1]：一项Ⅲ期随机对照临床研究，共纳入878例复发性或晚期非鳞NSCLC患者，数据显示，卡铂+紫杉醇联合贝伐珠单抗一线治疗比较单纯化疗方案可明显延长患者生存时间（中位OS 12.3个月 vs 10.3个月，HR=0.79，P=0.003；中位PFS 6.2个月 vs 4.5个月，HR=0.66，P<0.001），提高客观缓解率（objective response rate,ORR）（35% vs 15%, P<0.001）。贝伐单抗组患者总体对药物耐受性良好，但3级及以上的出血事件发生率较单用化疗仍明显增高（4.4% vs 0.7%），且其他与抑制VEGF通路相关的毒副反应如高血压、蛋白尿、中性粒细胞减少、血小板减少等发生率也相对较高。

AVAil研究[2-3]：欧洲另一项Ⅲ期随机对照临床研究，进一步支持了贝伐珠单抗联合含铂双药化疗方案一线治疗在欧洲晚期非鳞NSCLC患者中的效果。该研究在1,043例患者中开展，受试者被随机分配接受顺铂+吉西他滨化疗方案或贝伐珠单抗（两个剂量组：7.5 mg/kg、15 mg/kg）联合化疗方案。数据显示，顺铂+吉西他滨+贝伐单抗（7.5或15mg/kg）较单用化疗同样提高了患者的PFS（7.5 mg/kg：6.7个月vs 6.1 个月；15mg/kg: 6.5个月vs 6.1个月）及ORR（7.5mg/kg贝伐单抗组vs 15mg/kg贝伐单抗组vs安慰剂组: 34.1%vs 30.4% vs 20.1%），但OS在各组间无明显统计学差异（可能大量使用了有效的二线治疗）。

基于上述结果，该药于2006 年被美国食品药品监督管理局(FDA) 批准联合标准化疗一线治疗进展期非鳞非小细胞肺癌（non-squamousnon-small cell lung cancer，nsNSCL）。

BEYOND研究[4]：国内一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期研究。BEYOND是首个专门针对贝伐单抗在中国nsNSCLC人群疗效的临床研究，该研究纳入276例局部晚期、转移性或复发性晚期非鳞NSCLC患者。数据显示在PC方案+贝伐单抗较单纯化疗显著延长了PFS（9.2个月vs 6.5个月）及OS（24.3个月vs 17.7个月），其结果与全球性研究ECOG4599 相似。基于此贝伐单抗在中国于2015 年被批准用于晚期、转移性或复发性nsNSCLC 的一线治疗。

维持治疗

在维持治疗中，培美曲塞、贝伐珠单抗均占有一席之地，PARAMOUNT研究证实培美曲塞维持治疗可延长患者无进展生存期（PFS）；ECOG4599研究发现，使用贝伐珠单抗维持治疗也可给患者带来临床获益；此外，临床中也常常见到将两者联合作为维持治疗的方案。ECOG5508将三种治疗模式平行比较，对三种方案的安全性及临床获益进行了对比分析。

ECOG5508研究[5]：研究者通过中位50.6个月的随访进行分析，培美曲塞组的中位PFS为5.1个月，贝伐珠单抗组为4.2个月，两者差异无统计学意义，联合用药组的中位PFS为7.5个月，联合用药组PFS优于单药组。在维持治疗阶段，培美曲塞组、贝伐珠单抗组和联合治疗组的ORR分别为18.7%、12.5%和21.2%。由此来看，联合用药疗效似乎优于单药治疗，但在之后的OS方面并未表现出明显优势。培美曲塞组的中位OS为15.9个月，贝伐珠单抗组的中位OS为14.4个月，差异无统计学意义。联合治疗组的中位OS为16.4个月，与贝伐珠单抗组相比，差异同样无统计学意义。毒副作用方面：贝伐珠单抗单药维持主要不良反应为蛋白尿和高血压，而培美曲塞单药维持主要为血液学不良反应及疲乏。

COMPASS研究[6]：评估无EGFR敏感突变的ⅢB/Ⅳ期非鳞NSCLC患者一线接受4个周期培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗治疗后，继续使用贝伐珠单抗或联合培美曲塞维持治疗的疗效[ECOG5508诱导治疗中无培美曲塞，这其中涉及了维持治疗的两个方向——原药维持治疗与换药维持治疗。为了更客观的分析联合用药是否可以为患者带来临床获益，基于ECOG5508研究，COMPASS研究改变了诱导治疗，对继续维持治疗进行了评估]。主要研究终点为OS。两组中位PFS分别是4.0个月和5.7个月（HR=0.67，P＜0.001）中位OS分别为19.6个月和23.3个月（P=0.069），同时联合治疗组不良反应也较多。就OS的主要终点而言，没有观察到有统计学意义的益处；不过，在贝伐单抗维持治疗的基础上加上培美曲塞，总患者群体中的PFS和野生型EGFR患者的OS延长。不过需要注意的是，研究中所使用的贝伐珠单抗的剂量是15mg/kg，而不是临床实践中常用的7.5mg/kg。

<< 滑动查看下一张图片 >>

AVAPERL研究[7]：一项开放标签的、多中心Ⅲ期随机试验，报道了对顺铂+培美曲塞+贝伐单抗（7.5mg/kg）一线治疗四周期后未进展的进展期nsNSCLC患者，贝伐单抗+培美曲塞较贝伐单抗单药维持治疗显著延长了患者的PFS（7.4个月vs 3.7个月），但OS无差异。联合方案维持治疗组的所有级别、≥3级，以及严重不良事件更为常见，但未观察到新的安全性事件。

POINT BREAK研究[8]：一项Ⅲ期随机试验，该研究纳入939例未经治疗的IIIb期或IV期非鳞NSCLC患者，随机分配给予一线贝伐珠单抗+卡铂+培美曲塞（PemCBev组）或贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（PacCBev组）治疗，如一线治疗后无进展或达到稳定，PemCBev组给予贝伐珠单抗（15mg/kg）+培美曲塞维持治疗，PacCBev组给予贝伐珠单抗维持治疗，维持治疗持续至肿瘤进展。结果显示，PemCBev组的292例受试者和PacCBev组的298例受试者接受了维持治疗，发现PemCBev组较PacCBev组虽然延长了患者的PFS（6.0 个月vs 5.6个月），但OS并无明显差异。

PRONOUNCE研究[9]：一项Ⅲ期随机试验，培美曲塞+卡铂一线化疗后以培美曲塞维持治疗VS 紫杉醇+卡铂+贝伐单抗一线化疗后以贝伐单抗（15mg/kg）维持治疗Ⅳ期nsNSCLC患者，两组间PFS、OS、ORR均无明显统计学差异，但是在数据上贝伐珠单抗组显示出优势。

不良反应

两项大型临床研究（SAiL及ARIES）[10-11]证实了贝伐单抗联合含铂化疗方案能够延长nsNSCLC患者的生存期并且安全性良好，分析发现与贝伐单抗治疗相关的毒副反应主要有胃肠道穿孔、出血、动脉血栓栓塞、高血压、肾病综合征、中性粒细胞减少等。目前专家们认为鳞癌细胞类型及既往有咯血（＞2级）史为贝伐单抗最主要的禁忌证。

贝伐单抗+EGFR-TKI

临床前研究发现表皮生长因子受体（EGFR）信号激活的同时会上调VEGF的表达，且EGFR及VEGF有共同的下游信号通路，提示双重抑制VEGF及EGFR可能提高抗肿瘤治疗的疗效。

瓶颈：单用一代EGFR-TKIs治疗的PFS通常不足1年

JO25567研究

JO25567研究[12-13]：一项Ⅱ期临床研究，纳入152例EGFR敏感型突变（19外显子缺失或L858R突变阳性）的IIIb期/IV期非鳞NSCLC患者，比较厄洛替尼联合贝伐珠单抗或单用厄洛替尼的疗效及安全性。联合组显著提高了患者的PFS（16.0个月vs 9.7个月），治疗最常见毒副反应包括皮疹、高血压、蛋白尿，发生率在两组相似，联合治疗并未产生新的毒副反应。2020年公布的最新数据显示，贝伐单抗联合组对比单用厄洛替尼组，PFS显著改善分别为16.4 vs.9.8个月；OS分别是47.0vs.47.4个月，无统计学差异，不过联合组OS有改善趋势，5年OS率更高（41% vs.35%）。安全性报道与之前类似。

NEJ026研究

NEJ026研究[14]：一项III期随机对照临床试验，旨在进一步确认JO25567研究的结果。研究纳入228例未经治疗的EGFR突变阳性的晚期非鳞NSCLC患者，包括无症状脑转移患者。中位12.4个月随访的分析数据显示，厄洛替尼联合贝伐珠单抗组的中位PFS相比单用厄洛替尼组明显延长（16.9个月 vs 13.3个月，HR=0.605，P=0.016）。亚组分析发现，19外显子缺失患者的PFS为（16.6 个月 vs 12.4 个月；HR=0.69；95%CI：0.41-1.16），L858R突变患者PFS为（17.4个月 vs 13.7个月；HR=0.57；95%CI：0.33-0.97）。安全性方面，≥3级AE发生率在贝伐珠单抗联合治疗组和厄洛替尼单药组分别为88%与46%，联合治疗组最常见的AE是皮疹（88% vs 87%），其次分别为腹泻（47% vs 41%）、高血压（46% vs 10%）、蛋白尿（32% vs 5%）、转氨酶升高（27% vs 30%）和出血（除外肺动脉高压；23% vs3%）。研究期间未观察到治疗相关的死亡事件。

2020年ASCO年会公布了OS。结果显示，两组的中位OS分别是50.7 VS 46.2个月（HR：1.00；95%CI，0.68至1.48），虽然A+T组的中位总生存期有所延长，但没有显著差异。

ARTEMIS(CTONG1509)研究

ARTEMIS（CTONG1509）研究：中国晚期EGFR突变阳性的NSCLC中疗效和安全性的全国多中心、随机对照、开放性Ⅲ期临床研究。研究旨在评估贝伐珠单抗+厄洛替尼一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效和安全性。

<< 滑动查看下一张图片 >>

研究结果显示：A+T组中独立评审的中位PFS达到18个月，T组中位PFS是11.3个月（HR=0.55，P<0.001），HR值只有0.55，降低疾病进展风险45%，PFS的获益非常明显。

从研究的各个亚组结果来看，有一些非常有意思的现象，也是研究的亮点所在：

19缺失和21L858R是EGFR最常见的两种突变类型，CTONG1509研究对这两种最经典的EGFR突变亚型也进行了相应的分析。从结果上看21L858R患者接受A+T治疗的获益似乎更加显著，独立评审PFS结果高达19.5个月，比TKI单药的9.7个月延长了近10个月，这也是目前抗血管联合EGFR-TKI治疗前瞻性临床研究中达到的最好的结果。

在CTONG1509研究中，A+T的治疗模式在脑转移的患者中也有很好的疗效，HR值的结果很不错。其中的机制还不清楚，可能与贝伐珠单抗对治疗晚期NSCLC伴脑转移患者有很好的疗效有关。因此，从研究数据上来看，21L858R亚组和脑转移亚组的患者使用A+T治疗表现出了更好的获益，这也是该项研究取得的突破性收获。

贝伐单抗+免疫治疗

大量临床研究证据证实，以PD-1/PD-L1单克隆抗体为代表的肿瘤免疫治疗在晚期NSCLC患者中有可靠的治疗效果。并且联合其他治疗药物，如抗血管生成药物，可扩大肿瘤免疫治疗的受益人群[15]。

肺癌丨阿替利珠单抗(T药)系列研究汇总（详见链接）

IMpower150研究：首次证实免疫治疗联合抗血管生成药物和化疗方案（ABCP，阿特珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇）在一线治疗转移性非鳞NSCLC中，PFS及OS均得到显著获益阳性结果。并且在亚组分析中，EGFR突变、肝转移患者也获得良好的疗效。

IMpower151研究：为了明确患者基因组构成（如EGFR突变率）和临床实践（如培美曲塞使用）的地域差异，中国开展了IMpower151（NCT04194203）Ⅲ期研究，以评估“阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇或培美曲塞（ABCP）”与BCP作为转移性非鳞NSCLC的一线治疗的有效性和安全性。结果显示未达到其PFS的主要终点，未能复制IMpower150的阳性结果。详见：2023WCLC丨肺癌，靶向免疫治疗最新进展汇总（第10项）

IMpower130研究：旨在评估免疫联合化疗（阿特珠单抗+卡铂+白蛋白紫杉醇）与单独化疗（卡铂+白蛋白紫杉醇）在晚期非鳞NSCLC患者的疗效。结果显示，免疫联合化疗组对比化疗组可以显著改善PFS、OS。然而行亚组分析，具有EGFR/ALK基因改变、肝转移和不吸烟者的PFS、OS无改善。

对比IMpower150和IMpower130研究结果发现，CP（卡铂+紫杉醇）方案联合Atezolizumab方案在EGFR野生型和无肝转移患者中获益更高，对于EGFR突变和伴肝转移的患者，此三药联合获益不大。然而，在三药基础上加上贝伐珠单抗的ABCP方案却对EGFR突变和伴肝转移的患者获益更高，说明抗血管生成药物联合肿瘤免疫治疗具有增效作用，具有很大的临床应用潜力。

特殊人群

老年患者

MO19390（SAiL）研究[16]：在623例晚期非鳞患者中进行的年龄亚组分析显示，年龄较高（≥65岁）和较低（<65岁）患者一线接受贝伐珠单抗联合任意标准化疗方案（含铂或不含铂）治疗的结局无明显差异：中位OS均为14.6个月，中位TTP分别为8.2个月与7.6个月，缓解率分别为49.3%和52.4%，疾病控制率分别为89.3%和88.4%。而且两组出血、高血压、蛋白尿不良反应发生率亦无显著差异。

ARIES研究[17]：年龄亚组分析结果则显示，一线接受含贝伐珠单抗方案治疗后，≥65岁或者≥75岁患者的中位PFS与<65岁或者<75岁的患者类似，分别为6.4个月 vs 6.8个月与6.6个月 vs 6.6个月；但OS则短于较年轻患者，分别为14.2个月 vs 12.1个月与13.5个月 vs 11.6个月。老龄（≥70岁）患者接受含贝伐珠单抗一线治疗后动脉血栓发生率为3%，而较年轻患者则为2%，其他不良反应发生率与总体人群相似。

脑转移

一项纳入17项研究的回顾性探索性分析显示[18]，脑转移肿瘤患者（包括乳腺癌、NSCLC、肾癌、结直肠癌）接受贝伐珠单抗治疗后的颅内出血发病率为0.8%-3.3%，且与对照组无显著差异，这表明贝伐珠单抗并未增加脑转移患者的颅内出血风险。

另一项针对伴脑转移NSCLC患者的系统文献综述也发现[19]，未治或经治的NSCLC脑转移患者接受贝伐珠单抗等抗VEGF靶向药物治疗后，颅内出血风险未显著增加。

BRAIN研究[20]：一项前瞻性非对照II期临床试验，在91例无症状脑转移非鳞NSCLC患者中分析了贝伐珠单抗治疗的效果及安全性。67例患者接受贝伐珠单抗联合卡铂+紫杉醇一线治疗。结果显示，贝伐珠单抗方案一线治疗患者的中位PFS为6.7个月（95%CI:5.7-7.1），中位OS为16.0个月，ORR为62.7%。一线治疗相关不良反应均可控。

雷莫芦单抗

雷莫芦单抗+化疗

一线治疗

一项单臂试验[21]：对进展期NSCLC患者采用雷莫卢单抗联合紫杉醇+卡铂化疗方案作为一线治疗，中位PFS及OS分别为7.85及16.85个月，与ECOG4599中报道的贝伐单抗联合化疗的疗效相似。

另一项II期试验[22]：采用培美曲塞+铂类（顺铂或卡铂）一线化疗以培美曲塞维持，或培美曲塞+铂类（顺铂或卡铂）+雷莫芦单抗一线治疗以培美曲塞+雷莫卢单抗维持，两组间PFS、OS、RR并无明显统计学差异。因而雷莫芦单抗作为一线治疗疗效并不理想。

二线治疗

REVEL研究[23]：一项Ⅲ期临床研究，纳入1253例一线治疗失败的NSCLC 患者，按照鳞癌（SQ）和非鳞癌（NSQ）1：1随机分配，对比雷莫芦单抗+多西他赛和安慰剂+多西他赛的疗效，结果显示联用雷莫卢单抗较多西他赛单药显著延长了OS（10.5个月vs 9.1个月）、PFS（4.5个月vs 3.0个月）及ORR（23% vs 14%）。基于该试验结果，雷莫芦单抗成为第一个也是目前唯一被FDA及EMA批准可同时用于鳞癌和非鳞癌细胞类型NSCLC患者二线治疗的抗血管生成药物。

雷莫芦单抗+EGFR-TKI

RELAY研究

RELAY研究[24]：2019ASCO年会，雷莫芦单抗联合厄洛替尼一线治疗EGFR敏感突变NSCLC的RELAY研究以口头汇报的形式进行了展示。2019-10-4文章全文发表于《Lancet Oncol》上。该项研究旨在探索雷莫芦单抗联合厄洛替尼一线治疗EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者的疗效及安全性。研究共分为三部分：A部分为1b期单臂试验，探索安全剂量；B部分为随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验；C部分为针对亚裔人群的单臂、探索性试验。本次主要报告B部分的结果。

研究结果：2016-1-28至2018-2-1期间，共纳入449例患者入组，数据截止时经过20.7m中位随访，雷莫芦单抗组PFS达19.4个月，而安慰剂组PFS为12.4个月（HR=0.59，p＜0.001），预设的各个亚组均显示了一致的获益趋势，无论是男性or女性、亚裔or非亚裔、19del or 21L858R。其中19del患者雷莫芦单抗组和安慰剂组PFS为19.6m和12.5m（HR=0.65），L858R患者PFS分别为19.4m和11.2m（HR=0.62）。

上：19del，下：L858R

安全性方面：两组3级及以上治疗相关不良反应发生率分别为72%和54%，两组分别有10%和2%的患者因治疗相关的不良反应导致剂量调整，其中联合治疗组导致剂量调整最常见不良反应是蛋白尿8%。耐药后，两组T790M突变发生率发生率分别为43%和47%，无显著统计学差异。

尼达尼布

尼达尼布+化疗

LUME-Lung1研究[25]：一项双盲、随机对照Ⅲ期临床试验，针对一线化疗后进展的Ⅲb/Ⅳ期NSCLC患者，应用尼达尼布+多西他赛 VS 安慰剂+多西他赛，延长了主要研究终点PFS（3.4个月vs 2.7个月），而次要研究终点OS在两组间无明显统计学差异。但亚组分析发现对一线治疗后9个月内疾病进展的腺癌病人，联合尼达尼布显著提高了中位OS（10.9个月vs 7.9个月，HR= 0.75），所有腺癌病人中位OS同样显著提高（12.6 个月vs 10.3个月，HR=0.83）。试验中Ⅲ级及以上毒副反应更多见于联合治疗组，包括腹泻、可逆性的转氨酶增高，这些毒副反应通过支持治疗或减少给药剂量均可控制。

基于该试验结果，尼达尼布被EMA批准联合多西他赛在一线化疗后用于局部晚期、转移或局部复发的腺癌类型NSCLC，但尚未被FDA或其他权威授权机构批准。

安罗替尼-国产

ALTER0302研究

ALTER0302研究[26]：一项安慰剂对照、随机、双盲、多中心II期临床试验，旨在明确安罗替尼用于复发性晚期NSCLC三线及以上的治疗效果和安全性。研究纳入117例至少接受过二线方案治疗的复发性IIIb期/IV期肺鳞癌或肺腺癌患者，PS 0分-2分，随机分配给予安罗替尼或安慰剂治疗。结果显示，安罗替尼组患者（n=60）的PFS（4.8个月 vs 1.2个月，HR=0.32，P<0.000,1）与ORR（10.0% vs 0%,P=0.028）均显著优于安慰剂组（n=57），但两组的中位OS无显著差异（9.3个月 vs 6.3个月；HR=0.78，P=0.231,6）。

ALTER0303研究

ALTER0303研究[27]：后续开展的III期临床试验，共437例患者接受随机分配并完成了研究治疗。总体人群数据显示，相比安慰剂组，安罗替尼组（n=294）的中位OS延长3.3个月（9.6个月 vs 6.3个月，HR=0.68，P=0.001,8）；中位PFS延长4.0个月（5.4个月 vs 1.4个月，HR=0.25，P<0.000,1）。安罗替尼组的ORR（9.2% vs 0.7%, P<0.000,1）和DCR（81.0% vs 37.1%,P<0.000,1）等次要终点也均显著优于对照组。安罗替尼在研究中最常见的≥3级不良反应是高血压和低血钠症。

目前，安罗替尼已于2017年底于中国被批准用于晚期NSCLC患者的三线治疗。

卡博替尼

CONTACT-01研究

CONTACT-01研究：这是一项多中心、随机、开放标签的III期临床，在免疫检查点抑制剂联合化疗的患者疾病进展后，评估“阿替利珠单抗+卡博替尼”相较于多西他赛在这部分患者中的疗效及安全性。研究纳入PS 0-1分且组织病理学或细胞病理学确认的转移性非小细胞肺癌患者，患者既往接受过化疗及免疫检查点抑制剂治疗后疾病进展。

研究结果：入组366例患者，分别分配至阿替利珠单抗+卡博替尼组（n=186）和多西他赛组（n=180）。两组PS评分1分的患者比例分别为61%和71%，非鳞癌为74%和76%，中位年龄为64周岁和66周岁。截至2022年9月28日，至少随访10.9个月，研究未达主要终点。阿替利珠单抗+卡博替尼组 vs 多西他赛组未见显著的OS差异，中位OS为10.7个月 vs 10.5个月（HR=0.88，P=0.3668）。中位PFS分别为4.6个月和4.0个月，HR=0.74；两组ORR分别为11.8%和13.3%，两组中位DOR分别为5.6个月和4.3个月。

亚组分析

安全性：在可评估安全性的人群中，阿替利珠单抗+卡博替尼组和多西他赛组任意原因相关不良反应（AEs）发生率分别为98%（3-4级，48%）和94%（3-4级，45%），并分别导致17%和14%的患者治疗中断。阿替利珠单抗相关需要特别关注的3-4级 AEs发生率分别为15%和4%（5级分别为1%和0%），卡博替尼分别为14%和2%（5级分别为2%和2%）。阿替利珠单抗+卡博替尼和多西他赛治疗组中分别发生4例（2%）和1例（<1%）与治疗相关5级的不良反应。（2023ELCC #6O）

仑伐替尼

默沙东的PD-1抑制剂Keytruda（帕博利珠单抗）联合卫材的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）Lenvima（仑伐替尼）开展了LEAP系列临床研究（可乐组合），其中肺癌领域3项。

LEAP-007研究：一项III期随机对照研究，旨在评价“K药+仑伐替尼” vs “K药”一线治疗PD-L1≥1%的转移性非鳞状非小细胞肺癌患者的疗效与安全性。2021年ESMO会议，达到了PFS主要终点和ORR次要终点，但错过了最重要的OS主要终点。

LEAP-006研究：一项III期随机对照研究，旨在评价“K药+仑伐替尼+化疗” vs “K药+化疗（标准疗法）”一线治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌患者的疗效与安全性。结果显示，研究没有达到OS和PFS双主要终点。

LEAP-008研究：一项III期随机对照研究，旨在评价“Keytruda+仑伐替尼” vs “多西他赛”在PD-(L)1+化疗治疗后进展的转移性非小细胞肺癌患者中的疗效与安全性。结果显示，研究没有达到OS和PFS双主要终点。

阿帕替尼-国产

阿帕替尼 vs 安慰剂

一项多中心、随机对照Ⅱ期临床研究[28]：纳入136例二线化疗失败的NSCLC患者，以2:1随机分为阿帕替尼750mgqd组（n=91）和安慰剂对照组（n=45）。结果显示，经FAS分析，阿帕替尼组的mPFS明显延长（4.7个月vs 1.9个月）；ORR、DCR均显著提高（12.22% vs 0.00%；68.89% vs 24.44%）。阿帕替尼组患者的主要不良反应为蛋白尿、高血压和手足综合征，但这些不良反应均为轻至中度，且均能对症控制。目前已开展后续的III期临床研究。

阿帕替尼+EGFR-TKI

ACTIVE研究（2020ESMO）：阿帕替尼/安慰剂联合吉非替尼治疗携带EGFR敏感突变的晚期NSCLC：一项多中心、随机、双盲III期临床研究(LBA50)ACTIVE研究的数据未超过RELAY研究的数据。

既往研究显示联合血管靶向治疗可以提高EGFR-TKI的疗效。ACTIVE研究是第一个III期试验，旨在探索口服血管靶向药物——阿帕替尼/安慰剂联合吉非替尼一线治疗携带EGFR敏感突变的晚期NSCLC的疗效及安全性。

研究方法：初治且携带19del或21L858R突变的患者按照1:1的比例接受阿帕替尼500mg联合吉非替尼/安慰剂250mg治疗。研究基于EGFR突变类型、性别、PS评分进行分层。主要终点为独立评审委员会评估的PFS，次要研究终点为研究者评估的PFS、OS、ORR、DOR及安全性等。基于二代测序技术分析基线及进展后的标本，以分析与疗效有关的标志物及耐药机制。

研究结果：共计313例患者入组，其中联合治疗组和单药治疗组分别入组157例和156例患者，中位随访时间为15.8个月。联合治疗组和单药治疗的PFS分别为13.7个月和10.2个月(HR = 0.71, 95% CI 0.54-0.95; P= 0.0189)。研究者评估的结果同样发现，联合治疗提高了患者的PFS (HR = 0.71, 95% CI 0.53-0.95)。两组的ORR分别为77.1%和73.7% (P=0.5572)。携带19del的患者具有更好的疗效，两组的HR分别为0.67和0.72。基于二代测序的数据发现，携带TP53突变的患者，PFS获益略微更加显著，进一步分析发现，携带TP53第8号外显子突变的患者，从双靶向治疗中获益明显 (HR = 0.24, 0.06-0.91)，两组3-4级不良反应除了高血压和蛋白尿在联合治疗组发生率更高外(46.5%; 17.8%)，其他不良反应发生率相似。未出现非预期的不良反应。

恩度-国产

恩度是我国自主研发的一种重组人血管内皮抑素，能特异性抑制内皮细胞的增殖迁移并诱导其凋亡，发挥抗肿瘤血管生成作用。恩度于2005年被中国FDA推荐用于晚期NSCLC的一线用药。

恩度+化疗

我国开展的一项随机、双盲、对照、多中心临床研究[29-30]：纳入了493例初治或经治的III期/IV期NSCLC患者，随机分配给予长春瑞滨和顺铂（NP）联合重组人血管内皮抑制素（YH-16）（试验组）与NP联合安慰剂（对照组）治疗。在486例可评价疗效的患者中，试验组和对照组的ORR、临床获益率（clinical benefit rate, CBR）、中位TTP分别为35.4% vs19.5%（P=0.000,3）、73.3% vs 64.0%（P=0.035）、6.3个月 vs 3.6个月（P=0.000）。在初治患者中，两组患者ORR、CBR、中位TTP分别为40.0% vs 23.9%（P=0.003）、76.5% vs 65.0%（P=0.023）、6.6个月 vs 3.7个月（P=0.000）；在经治患者中，两个治疗组的ORR、CBR、中位TTP分别为23.9% vs 8.5%（P=0.034）、65.2% vs 61.7%（P=0.68）、5.7个月 vs 3.2个月（P=0.000,2）。此外，试验组的临床症状缓解率较对照组略高，但无统计学差异（P>0.05），但试验组在治疗后QoL评分有明显提高（P=0.015,5）。该研究表明，相比单用NP方案，YH-16联合NP方案能明显改善初治以及经治的晚期NSCLC患者的治疗结局，且安全性良好。

参考资料

[1]Sandler A, Gray R, PerryMC, et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-celllung cancer. N Engl J Med. 2006 Dec 14;355(24):2542-50. doi:10.1056/NEJMoa061884

[2]Reck M, von Pawel J,Zatloukal P, et al. Overall survival with cisplatin-gemcitabine and bevacizumabor placebo as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer: resultsfrom a randomised phase III trial (AVAiL). Ann Oncol. 2010 Sep;21(9):1804-1809.doi: 10.1093/annonc/mdq020.

[3]Reck M, von Pawel J,Zatloukal P, et al. Phase III trial of cisplatin plus gemcitabine with eitherplacebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non-small-celllung cancer: AVAil. J Clin Oncol. 2009 Mar 10;27(8):1227-34. doi:10.1200/JCO.2007.14.5466.

[4]Zhou C, Wu YL, Chen G,etal. BEYOND: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter, PhaseIII Study of First-Line Carboplatin/Paclitaxel Plus Bevacizumab or Placebo inChinese Patients With Advanced or Recurrent Nonsquamous Non-Small-Cell LungCancer. J Clin Oncol. 2015 Jul 1;33(19):2197-204. doi:10.1200/JCO.2014.59.4424.

[5]Ramalingam SS, Dahlberg SE, Belani CP, et al. Pemetrexed, Bevacizumab, or the Combination As Maintenance Therapy for Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer: ECOG-ACRIN 5508. J Clin Oncol. 2019 Sep 10;37(26):2360-2367. doi: 10.1200/JCO.19.01006.

[6]Seto T, Azuma K, Yamanaka T, et al. Randomized Phase III Study of Continuation Maintenance Bevacizumab With or Without Pemetrexed in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer: COMPASS (WJOG5610L). J Clin Oncol. 2020 Mar 10;38(8):793-803. doi: 10.1200/JCO.19.01494.

[7]Barlesi F, Scherpereel A,Rittmeyer A, et al. Randomized phase III trial of maintenance bevacizumab withor without pemetrexed after first-line induction with bevacizumab, cisplatin,and pemetrexed in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer: AVAPERL(MO22089). J Clin Oncol. 2013 Aug 20;31(24):3004-11. doi:10.1200/JCO.2012.42.3749.

[8]Patel JD, Socinski MA,Garon EB, et al. PointBreak: a randomized phase III study of pemetrexed pluscarboplatin and bevacizumab followed by maintenance pemetrexed and bevacizumabversus paclitaxel plus carboplatin and bevacizumab followed by maintenancebevacizumab in patients with stage IIIB or IV nonsquamous non-small-cell lungcancer. J Clin Oncol. 2013 Dec 1;31(34):4349-57. doi: 10.1200/JCO.2012.47.9626.

[9]Zinner RG, Obasaju CK, Spigel DR, et al. PRONOUNCE: randomized, open-label, phase III study of first-line pemetrexed + carboplatin followed by maintenance pemetrexed versus paclitaxel + carboplatin + bevacizumab followed by maintenance bevacizumab in patients ith advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2015 Jan;10(1):134-42. doi: 10.1097/JTO.0000000000000366.

[10]Crinò L, Dansin E, Garrido P, et al.Safety and efficacy of first-line bevacizumab-based therapy in advancednon-squamous non-small-cell lung cancer (SAiL, MO19390): a phase 4 study.Lancet Oncol. 2010 Aug;11(8):733-40. doi: 10.1016/S1470-2045(10)70151-0.

[11]Lynch TJ Jr, Spigel DR,Brahmer J, et al. Safety and effectiveness of bevacizumab-containing treatmentfor non-small-cell lung cancer: final results of the ARIES observational cohortstudy. J Thorac Oncol. 2014 Sep;9(9):1332-9. doi: 10.1097/JTO.0000000000000257.

[12]Seto T, Kato T, Nishio M, et al.Erlotinib alone or with bevacizumab as first-line therapy in patients withadvanced non-squamous non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations(JO25567): an open-label, randomised, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol.2014 Oct;15(11):1236-44. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70381-X.

[13]Yamamoto N, Seto T, Nishio M, et al.Erlotinib plus bevacizumab vs erlotinib monotherapy as first-line treatment foradvanced EGFR mutation-positive non-squamous non-small-cell lung cancer:Survival follow-up results of the randomized JO25567 study. Lung Cancer. 2020Nov 20;151:20-24. doi: 10.1016/j.lungcan.2020.11.020.

[14]Saito H, Fukuhara T,Furuya N, et al. Erlotinib plus bevacizumab versus erlotinib alone in patientswith EGFR-positive advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (NEJ026):interim analysis of an open-label, randomised, multicentre, phase 3 trial.Lancet Oncol. 2019 May;20(5):625-635. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30035-X.

[15]Attili I, Passaro A,Pavan A, et al. Combination immunotherapy strategies in advanced non-small celllung cancer (NSCLC): Does biological rationale meet clinical needs? Crit RevOncol Hematol. 2017 Nov;119:30-39. doi: 10.1016/j.critrevonc.2017.09.007.

[16]Laskin J, Crinò L, FelipE, et al. Safety and efficacy of first-line bevacizumab plus chemotherapy inelderly patients with advanced or recurrent nonsquamous non-small cell lungcancer: safety of avastin in lung trial (MO19390). J Thorac Oncol. 2012Jan;7(1):203-11. doi: 10.1097/JTO.0b013e3182370e02.

[17]Wozniak AJ, Kosty MP,Jahanzeb M, et al. Clinical outcomes in elderly patients with advancednon-small cell lung cancer: results from ARIES, a bevacizumab observationalcohort study. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2015 Apr;27(4):187-96. doi:10.1016/j.clon.2014.12.002.

[18]Besse B, Lasserre SF,Compton P, et al. Bevacizumab safety in patients with central nervous systemmetastases. Clin Cancer Res. 2010 Jan 1;16(1):269-78. doi:10.1158/1078-0432.CCR-09-2439.

[19]Sandler A, Hirsh V, ReckM, et al. An evidence-based review of the incidence of CNS bleeding with anti-VEGFtherapy in non-small cell lung cancer patients with brain metastases. LungCancer. 2012 Oct;78(1):1-7. doi: 10.1016/j.lungcan.2012.07.004.

[20]Besse B, Le Moulec S,Mazières J, et al. Bevacizumab in Patients with Nonsquamous Non-Small Cell LungCancer and Asymptomatic, Untreated Brain Metastases (BRAIN): A Nonrandomized,Phase II Study. Clin Cancer Res. 2015 Apr 15;21(8):1896-903. doi:10.1158/1078-0432.CCR-14-2082.

[21]Camidge DR, Berge EM,Doebele RC, et al. A phase II, open-label study of ramucirumab in combinationwith paclitaxel and carboplatin as first-line therapy in patients with stageIIIB/IV non-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2014 Oct;9(10):1532-9. doi:10.1097/JTO.0000000000000273.

[22]Doebele RC, Spigel D,Tehfe M, et al. Phase 2, randomized, open-label study of ramucirumab incombination with first-line pemetrexed and platinum chemotherapy in patientswith nonsquamous, advanced/metastatic non-small cell lung cancer. Cancer. 2015Mar 15;121(6):883-92. doi: 10.1002/cncr.29132.

[23]Garon EB, Ciuleanu TE,Arrieta O, et al. Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel forsecond-line treatment of stage IV non-small-cell lung cancer after diseaseprogression on platinum-based therapy (REVEL): a multicentre, double-blind,randomised phase 3 trial. Lancet. 2014 Aug 23;384(9944):665-73. doi:10.1016/S0140-6736(14)60845-X.

[24]Nakagawa K, Garon EB, Seto T, et al. Ramucirumab plus erlotinib in patients with untreated, EGFR-mutated, advanced non-small-cell lung cancer (RELAY): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019 Dec;20(12):1655-1669. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30634-5.

[25]Reck M, Kaiser R,Mellemgaard A, et al. Docetaxel plus nintedanib versus docetaxel plus placeboin patients with previously treated non-small-cell lung cancer (LUME-Lung 1): aphase 3, double-blind, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2014Feb;15(2):143-55. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70586-2.

[26]Han B, Li K, Zhao Y, etal. Anlotinib as a third-line therapy in patients with refractory advancednon-small-cell lung cancer: a multicentre, randomised phase II trial(ALTER0302). Br J Cancer. 2018 Mar 6;118(5):654-661. doi: 10.1038/bjc.2017.478.

[27]Han B, Li K, Wang Q, etal. Effect of Anlotinib as a Third-Line or Further Treatment on OverallSurvival of Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: The ALTER 0303Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2018 Nov 1;4(11):1569-1575. doi:10.1001/jamaoncol.2018.3039.

[28]Zhang L , Shi M , Huang C , et al. Aphase II, multicenter, placebo-controlled trial of apatinib in patients withadvanced nonsquamous non-small cell lung cancer (NSCLC) after two previoustreatment regimens.[J]. Journal of Clinical Oncology, 2012, 30(suppl):a7548.DOI：10.1200/jco.2012.30.15_suppl.7548

[29]王金万,孙燕,刘永煜,等.重组人血管内皮抑素联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究[J].中国肺癌杂志,2005,8(4):283-290.

[30]Sun Y, Wang JW, Liu YY, et al.Long-term results of a randomized, double-blind, and placebo-controlled phaseIII trial: Endostar (rh-endostatin) versus placebo in combination withvinorelbine and cisplatin in advanced non-small cell lung cancer. Thorac Cancer.2013 Nov;4(4):440-448. doi: 10.1111/1759-7714.12050.

推荐阅读

新药临床项目汇总

检测费用高昂，无法负担怎么办？详情点击《有效降低超50%检测费用》

肺癌系列文章汇总

肺癌相关指南及专家共识大汇总

新药咨询或进群交流加微信：251170937

分子检测与治疗前沿

介绍国内外临床肿瘤学前沿进展