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ALK重排发生在高达约5%的转移性NSCLC中，诊断时高达40%的患者伴有脑转移，约50%的患者在使用目前可用的第一/二代ALK TKI治疗后出现耐药性突变。对于之前接受过两种或两种以上ALK TKI治疗的患者，目前指南还没有明确的治疗标准。
2024年5月16日，Nuvalen公司宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已授予NVL-655突破性疗法认定（BTD），用于治疗局部晚期或转移性ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这些患者之前曾接受过两种或多种ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的治疗。
截图来源：Nuvalent
NVL-655是一种新型脑渗透性、选择性ALK-TKI。从设计上，NVL-655兼顾了抗ALK活性、脑部渗透性、对单一和复合耐药突变的抑制活性、且可避免TRK相关的神经毒性，以应对在三代ALK抑制剂耐药后无药可用的困局。
1期研究数据
研究设计
基线特征
颅内疗效1
4）安全性方面，NVL-655耐受性良好，治疗相关不良事件（TRAEs）较轻，在200mg每天一次时，仍未达到最大耐受剂量（MTD）。常见的TRAE（≥10%）是转氨酶升高（ALT升高34%，≥3级14%；AST升高30%，≥3级9%）、便秘（16%）、味觉障碍（13%）和恶心（12%）。因不良反应，15%的患者减量，2%的患者停药。
安全性
小结
2期研究进行中
根据ALKOVE-1试验1期剂量递增部分的临床数据，FDA支持选择150 mg QD作为NVL-655的RP2D（2期推荐剂量），主要考虑因素是150mg qd的稳态血药浓度维持在目标疗效阈值以上，并且具有良好的抗肿瘤活性和耐受性。
队列1：晚期经治ALK阳性NSCLC
接受过2-3种TKIs：既往接受过2-3种ALK-TKI，最多允许在之前接受过2线的化疗和/或免疫治疗。
接受过1种二代TKI：接受过1种第二代ALK-TKI，最多允许在之前接受过2线的化疗和/或免疫治疗。
接受过1种三代TKI：接受了洛拉替尼作为既往唯一的ALK-TKI治疗。在使用洛拉替尼之前，最多允许接受过1线的化疗和/或免疫治疗。
队列2：晚期TKI初治的ALK阳性NSCLC
未接受过ALK-TKI治疗，最多允许接受过1线的化疗和/或免疫治疗。
队列3：其他
其他晚期ALK阳性NSCLC：不符合其他2期队列的入组条件。
其他ALK阳性实体肿瘤：既往接受过≥1种全身性抗肿瘤治疗，或无标准治疗。
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