肺癌丨精准医疗，术前新辅助治疗的新突破

文摘 2024-12-09 00:01 浙江

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近几十年，包括筛查、诊断性检查、手术、放疗和化疗等肺癌诊治的各个方面都取得了重大进展。手术仍是目前非小细胞肺癌（NSCLC）首选的治疗方法，只有接受根治性手术的患者才有治愈的希望。目前，对于NSCLC患者术后辅助治疗已经达成共识，但术前新辅助治疗的地位仍在探讨之中。抑制肿瘤原发病灶，杀灭可能存在的微小转移灶，降低术中肿瘤生长因子的释放，延长患者生存期，对部分患者的术前诱导治疗（新辅助治疗）成为近年来研究热点，多项国内及国际临床研究虽显示了其生存优势，并成为未来关注和研究的热点。

新辅助篇概要

新辅助化疗

新辅助化疗＋手术 vs 单纯手术

1. Rosell等、Roth等研究：新辅助化疗生存获益

2. 一项Meta分析：新辅助化疗组，5年OS率提高5%

新辅助化疗＋手术 vs 手术+辅助化疗

3. NATCH研究、CSLC0501研究：新辅助化疗不优于辅助化疗，但两者都是安全可行的

围术期免疫治疗

新辅助免疫治疗

4. Checkmate-816研究：III期，O药+化疗 vs 化疗，pCR为24% vs 2.2%，EFS为31.6 vs 20.8个月

新辅助、辅助免疫治疗

5. KEYNOTE-671研究：III期，K药+化疗 vs 化疗，OS获益

6. CheckMate 77T研究：III期，K药+化疗 vs 化疗，EFS获益

7. AEGEAN研究：III期，I药+化疗 vs 化疗，EFS分别为NR vs 25.9个月

8. Neotorch研究：III期，特瑞普利单抗围术期免疫治疗，EFS获益

9. RATIONALE-315研究：III期，替雷利珠单抗围术期免疫治疗，EFS获益

新辅助靶向治疗

10. CTONG1103研究：Ⅱ期，厄洛替尼 vs 吉西他滨+顺铂，OS无差异

11. 一项研究：II期，奥希替尼，MPR率仅15%（未达预设终点），pCR率为0%

12. NAUTIKA1研究：阿来替尼，MPR 率为 66.7%，pCR 率为33.3%

新辅助放疗

新辅助放化疗+手术 vs 新辅助化疗+手术

13. WJTOG9903研究、Pless等研究：新辅助放化疗不优于新辅助化疗

新辅助放化疗+手术vs根治性同步放化疗

14. INT0139研究、ESPATUE研究：对于ⅢA-N2期患者，两者疗效相仿

其他治疗模式

肺上沟瘤

15. 一项研究：新辅助同步放化疗后进行手术治疗，5年生存率为44%

新辅助化疗

新辅助化疗＋手术 vs 单纯手术

Rosell等研究[1]：60例Ⅲa期NSCIC患者随机分为术前新辅助3周期MIP化疗（异环磷酰胺+丝裂霉素+顺铂）组与单纯手术组，术后均进行辅助放疗，结果发现术前新辅助3周期MIP化疗组患者中位生存时间明显延长（26个月：8个月，P＜0.001）。

Roth等研究[2]：60例Ⅲa期NSCLC患者随机分为术前新辅助3周期CEP化疗（环磷酰胺+依托泊苷+顺铂）组与单纯手术组，结果发现术前新辅助3周期CEP化疗组患者的中位生存时间明显延长（64个月：11个月，P＜0.008）。

一项Meta分析[3]：纳入15项随机对照试验，共计2385例NSCLC患者。结果显示，相比于单纯手术组，新辅助化疗组患者明显获益，5年生存率由40%提高到45%，相对的死亡风险降低13%（HR=0.87，95%Cl为0.78-0.96，P=0.007）。Ib-Ⅲa期患者无复发生存率（HR=0.85，P=0.002）以及发生远处转移的时间（HR=0.69，P<0.001）得到显著改善，局部复发的时间也有所延长（HR=0.88，P=0.200），但差异无统计学意义。此研究肯定了新辅助化疗在手术可切除肿瘤的NSCIC治疗中的地位。

新辅助化疗＋手术 vs 手术+辅助化疗

对于术后的NSCLC患者，辅助化疗是目前的标准治疗方案。

NATCH研究[4]：Ⅲ期临床试验比较了新辅助化疗和辅助化疗在I-Ⅲa期NSCLC患者治疗中的效果。该试验将入组的I期或Ⅱ期T3N1的NSCIC 624例患者，随机分为单纯手术组、卡铂和紫杉醇新辅助化疗后手术组、手术后接受卡铂和紫杉醇方案的辅助化疗组3组。结果显示3组患者的3年无瘤生存率分别为41.9%、48.4%、44.9%，5年无瘤生存率分别为34.1%、38.3%、36.6%，5年生存率分别为44.0%、46.6%、45.5%，3组间总生存率差异无统计学意义。虽然结果未显示出新辅助化疗相比于辅助化疗的明显优势，但试验过程中有97%新辅助化疗患者完成治疗，辅助化疗组仅有66.2%的患者完成治疗（P<0.001）。提示患者对新辅助化疗的耐受性和依从性更好。

CSLC0501研究[5]：该研究是一项比较新辅助化疗和辅助化疗对NSCLC患者的生存获益的多中心、前瞻性的Ⅲ期临床试验，共入组来自13个治疗中心的198例Ib-Ⅲa期可切除的NSCLC患者，随机分为新辅助化疗组和辅助化疗组，化疗方案为多西他赛+卡铂。试验结果显示新辅助化疗组和辅助化疗组患者的3年无瘤生存率分别为40.2%和53.4%（HR=0.52，P=0.033）；5年无瘤生存率分别为29.9%和47.9%（HR=0.42，P=0.005），5年总生存率分别为42.1%和57.8%（HR=0.48，P=0.014），差异均有统计学意义。尤其对于Ⅱ期与Ⅲa期患者，新辅助化疗组和辅助化疗组的3年无瘤生存率分别为33.3%和49.3%（HR=0.43，P=0.031）；5年总生存率分别为40.7%和49.7%（HR=0.60，P=0.142）。CSLC0501研究虽然没有得出新辅助化疗优于辅助化疗这一结论，但该研究证实了对于I-Ⅲa期NSCIC患者，新辅助或辅助化疗都是安全可行的。

适应症：2021版NCCN指南推荐，NSCLC新辅助化疗或放化疗的主要适应人群为肺癌（T1-3N2）、肺上沟瘤（T3-4N0-1）病变。有些临床试验也纳入较早期肺癌包括Ib期、Ⅱ期以及有纵隔淋巴结微小转移的“偶然性N2”的Ⅲa期肺癌患者。

化疗周期数：新辅助化疗的周期数目前尚未有统一的标准，总结目前诸多有关新辅助化疗临床研究资料可知，新辅助化疗多给予2-3个周期，这可在保证化疗疗效的同时不过度影响患者的体质及免疫力，增加手术耐受性并减少手术并发症的发生。

新辅助免疫治疗

Checkmate-816研究

NEJM丨肺癌，“O药+化疗”新辅助治疗显著改善pCR和EFS

Checkmate-816研究：是一项随机、开放标签、国际多中心III期临床研究，旨在评估与单用化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗用于可切除非小细胞肺癌患者新辅助治疗的疗效，不论PD-L1表达水平。研究纳入初治、可切除IB(≥4cm)至IIIA期（TNM第7版）、ECOG PS 0-1、EGFR敏感突变/ALK融合阴性。入组患者随机接受新辅助免疫+含铂双药化疗或化疗（每3周一次，共3个周期），在治疗完成后6周内进行手术，术后可继续选择辅助化疗±放疗。主要研究终点为BICR（盲态独立中心）评估的pCR和EFS（无事件生存期）。

研究设计

研究结果：1）手术治疗：与单独化疗组相比，纳武利尤单抗联合化疗组的中位手术持续时间更短，微创手术比例更高，全肺切除术比例更低，这些差异在IIIA期患者中更为明显。两组患者的R0切除率分别为83.2%和77.8%。2）EFS：在经过至少21个月的随访时间后，纳武利尤单抗联合化疗组和单纯新辅助化疗组的中位无事件生存期（EFS）分别为31.6个月和20.8个月（疾病进展、疾病复发或死亡的风险比，HR= 0.63；97.38%CI，0.43-0.91；P= 0.005）。所有亚组的无事件生存期结果显示纳武利尤单抗+化疗优于单纯化疗（图1B）。另外，IIIA期、PD-L1表达水平≥1%和非鳞NSCLC患者获益优于IB-II期、PD-L1表达水平<1%和鳞状NSCLC患者。

基线特征

EFS

pCR

3）pCR：纳武利尤单抗联合化疗组和单纯化疗组的pCR率分别为24.0%（95% CI，18.0~31.0）和2.2%（95% CI，0.6~5.6）（比值比，13.94；99% CI，3.49~55.75；P<0.001）。4）MPR：在MPR率方面，纳武利尤单抗联合化疗组同样优于单纯化疗组(36.9% vs 8.9%)。对于手术切除和基线时影像学提示有淋巴结受累的患者，纳武利尤单抗联合化疗有更高的pCR和MPR率。就影像学降期（疾病分期较基线降低）而言，纳武利尤单抗联合化疗亦更优（30.7% vs 23.5%）。5）OS：纳武利尤单抗联合化疗组、单独化疗组均未达到中位总生存期（死亡风险比，0.57；99.67% CI，0.30-1.07；P = 0.008）。在第一次预设的期中分析中，总生存期的P 值没有跨越统计学意义的界限（0.0033）。

安全性：纳武利尤单抗联合化疗组、单独化疗组发生了任意级别不良事件分别为92.6%、97.2%，两组3-4级治疗相关不良事件发生率分别为33.5%、36.9%。最常见的3级或4级治疗相关不良事件为中性粒细胞减少症（8.5% vs 11.9%）和中性粒细胞计数减少（7.4% vs 10.8%）。

新辅助&辅助免疫治疗

Checkmate-77T研究

NEJM丨CheckMate 77T，新辅助免疫还是围术期免疫？

KEYNOTE-671研究

肺癌，K药“夹心饼干”式治疗显著改善EFS和OS

KEYNOTE-671研究[6]：是一项随机、双盲、 3期试验, 旨在评估帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗用于可切除的 Ⅱ、ⅢA、ⅢB 期非小细胞肺癌患者，并在术后接受帕博利珠单抗单药辅助治疗的疗效与安全性。可手术切除的Ⅱ、ⅢA、ⅢB期（N2期）NSCLC参与者以1:1比例分配接受帕博利珠单抗（200 mg）或安慰剂新辅助治疗，每3周一次，两组均联用4个周期以顺铂为基础的化疗，随后进行手术；再接受帕博利珠单抗（200 mg）或安慰剂辅助治疗，每3周一次，最多13个周期。研究分层因素包括PD-L1表达水平、病理学类型和肿瘤疾病分期。研究主要终点是无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）；关键次要终点为病理学完全缓解率（pCR）、主要病理学缓解率（mPR）。

研究结果：共计397名参与者被分配至帕博利珠单抗组，400名参与者被分配至安慰剂组。在预设的第一次期中分析时，中位随访期为25.2个月。帕博利珠单抗组的24个月无事件生存率为62.4%，安慰剂组为40.6%（HR=0.58；95%CI，0.46~0.72；P<0.001）。帕博利珠单抗组的估计24个月总生存率为80.9%，安慰剂组为77.6%（P=0.02，不符合显著性标准）。后续将继续随访OS数据。

↑ 总生存率

← 无事件生存率

帕博利珠单抗组的主要病理学缓解率为30.2%，安慰剂组为11.0%（95% CI，13.9~24.7；P<0.0001；阈值，P=0.0001），两组病理学完全缓解率分别为18.1%和4.0%（95% CI，10.1~18.7；P<0.0001；阈值，P=0.0001）。探索性分析结果显示，无论患者是否有MPR或pCR，帕博利珠单抗治疗都会给无事件生存带来好处。

探索性分析

不良反应

安全性：在所有治疗阶段，帕博利珠单抗组和安慰剂组分别有44.9%和37.3%的参与者发生了≥3级治疗相关不良事件，分别有1.0%和0.8%的参与者发生了5级事件。在整个治疗期间，有7名患者因治疗相关的不良事件死亡，其中帕博利珠单抗组有4名（在新辅助-手术阶段，各有1人死于免疫介导的肺部疾病、肺炎和心脏猝死；在辅助治疗阶段1人因心房颤动死亡），安慰剂组3名（在新辅助治疗-手术阶段，急性冠状动脉综合征、肺炎和肺出血各导致1人死亡）。

AEGEAN研究

肺癌，I药“夹心饼干”式治疗显著改善EFS

AEGEAN（NCT03800134）：是一项随机、双盲、安慰剂对照III试验，旨在评估新辅助度伐利尤单抗+化疗序贯手术治疗，及后续辅助度伐利尤单抗治疗可切除NSCLC患者的疗效和安全性。研究纳入未经治疗的ⅡA-ⅢB（N2）期可切除NSCLC患者，1：1随机接受术前度伐利尤单抗1500mg或安慰剂+含铂化疗（Q3W 4周期），后续度伐利尤单抗 1500mg或安慰剂（Q4W至12周期）。分层因素包括疾病分期（Ⅱ期 vs Ⅲ期）、PD-L1表达水平（＜1% vs ≥1%，Ventana SP263检测）。疗效分析时，改良意向治疗人群（mITT）排除具有EGFR/ALK异常的患者。主要终点是中心实验室评估的pCR，BICR评估的EFS；次要终点包括主要病理缓解（MPR），BICR评估的无病生存期（DFS）和OS。

2019年1月2日~2022年4月19日，799例患者接受治疗（D组400例，单纯化疗组399例），其中740例为mITT人群（注：mITT是指排除存在EGFR或ALK突变的ITT人群）。mITT人群的基线特征基本均衡。70%以上的患者接受以卡铂为主的新辅助双药化疗方案，此外，研究纳入的Ⅲ期患者更多，达到70%以上。进行本次pCR期中分析（IA）的条件是~400例mITT患者有机会接受手术治疗（实际n=402）。最终分析的条件是所有mITT人群有机会接受手术治疗（实际n=740）。

依次为：研究设计、mITT人群基线特征、治疗情况

研究结果：在首次计划的EFS中期分析中，实际EFS成熟度31.9%，中位随访时间为11.7个月，数据截至2022年11月10日。试验组和对照组mITT人群分别入组366例和374例患者，最短随访时间为6.7个月。

1）EFS：实验组和对照组的EFS分别为NR vs 25.9个月（HR 0.68; 95%CI 0.53-0.88; P=0.0039）。此外，各亚组EFS结果也均显示出试验组的治疗获益趋势。值得注意的是，不论基线PD-L1表达水平如何，均能观察到EFS获益。新辅助不同铂类（顺铂/卡铂）化疗并不影响EFS获益（下图3）。

2）pCR：实验组和对照组的pCR率分别为17.2%和4.3%，差异为13.0%（P=0.000036）；3）MPR：实验组和对照组的MPR率分别为33.3%和12.3%，差异为21.0%（P=0.000002）。而且各亚组pCR均获益。

病理缓解情况

各亚组pCR情况

安全性方面，试验组和对照组分别纳入至少接受1周期研究药物的ITT人群400例和399例患者，试验组与对照组所有AE的发生率相近，与治疗相关的AE发生率分别为86.5%和80.7%，3级-4级AE的发生率分别占32.3%和33.1%，5级分别为1.8%和0.5%。

其他

Neotorch研究

2023ASCO丨肺癌，靶向免疫治疗最新进展汇总【第8项】

RATIONALE-315研究

获批，替雷利珠单抗围术期治疗非小细胞肺癌

新辅助靶向治疗

CTONG1103研究

CTONG1103（EMERGING）研究：是一项全国多中心、随机对照Ⅱ期研究，比较了厄洛替尼和吉西他滨顺铂作为新辅助治疗用于ⅢA-N2期EGFR突变阳性NSCLC的疗效和安全性，研究自2011年12月起至2017年12月入组结束，历时6年时间。

来自国内17个中心共计386名患者进行了筛选，最终入组人数72人，随机分配至新辅助/辅助厄洛替尼（42天新辅助＋1年辅助），和新辅助/辅助传统化疗组（2周期新辅助+2周期辅助），诱导治疗后外科医生评估技术上可切除患者接受手术。研究主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括病理淋巴结降期率、病理完全缓解（pCR）、无进展生存期（PFS）、3年和5年总生存（OS）率、安全性和耐受性。

研究设计

基线特征

先前公布的结果显示，厄洛替尼对比化疗，并没有显著提高ORR，两组新辅助治疗的的ORR分别为54.15 vs 34.3%（P=0.092），厄洛替尼对比化疗组，可以显著延长PFS，两组的中位PFS分别为21.5 vs 11.4个月(HR=0.39，95%CI 0.23~0.67，P<0.001)[7]。

2021年ASCO大会，CTONG1103最终OS数据公布，来自摘要的信息显示，中位随访时间为62.5个月，厄洛替尼组和化疗组的中位OS分别为42.2个月和36.9个月（HR=0.83，95%CI 0.47-1.47，P=0.513）。两组3年的OS率分别为58.6%和55.9%（P=0.819），5年OS率分别为40.8%和27.6%（P=0.252）。在所有既定的亚组分析中，包括年龄、性别、EGFR突变类型均未观察到两组的OS存在显著差异。生存分析发现，患者后续的治疗，尤其是靶向治疗对OS获益贡献最大(HR=0.35，95%CI 0.18-0.70)。

厄洛替尼组患者，后续接受再挑战EGFR TKI治疗的患者(n=15)，ORR为53.3%，疾病控制率（DCR）为93.3%，中位PFS为10.9个月，中位进展后生存期 (PPS) 为 19.6 个月。在后续随访中，未观察到新的不可预期的严重不良事件（SAE）。

研究小结：厄洛替尼作为可切除ⅢA-N2期EGFR突变阳性NSCLC患者新辅助/辅助治疗是可行的，且显示出有前景的OS。在CTONG1103研究中，厄洛替尼组的PFS获益未转化为OS获益。研究结果已发布在《Signal Transduction and Targeted Therapy》[8]。

一项研究

一项研究：这是一项多中心II期临床研究，评估奥希替尼用于新辅助治疗I-IIIA期（AJCC V7）EGFR突变NSCLC患者的疗效和安全性。纳入I-IIIA期可手术的EGFR敏感突变的NSCLC患者27例，患者在术前接受奥希替尼（每日80mg，口服）新辅助治疗，28天为1周期，最多2周期。主要终点是MPR率（预设终点MPR率：~50%），次要终点包括安全性和有效性。（2023ASCO）

研究结果：最终89%的患者（24/27）接受手术治疗，而11%（3/27）的患者转为放化疗。中位接受奥希替尼新辅助治疗的时间为56天，主要病理缓解（MPR）率为15%，没有达到主要终点。部分病理缓解率为48%（13/27），pCR率为0%（0/27），淋巴结降期率为44%（4/9）。术后中位无病生存期（DFS）达32.4个月，总生存期（OS）尚不成熟。

探索性分析发现，残留病灶中存在RBM10功能缺失突变与治疗无应答相关；另外，残留病灶中YAP的基因表达增加，可能与肿瘤细胞存活相关。

NAUTIKA1研究

杨学宁：罕见驱动基因突变的围术期治疗探索前景，详见文中NAUTIKA1研究

新辅助放疗

新辅助放化疗+手术 vs 新辅助化疗+手术

WJTOG9903研究[9]：进行了一项Ⅲa和（或）N2期的新辅助放化疗与新辅助化疗生存比较的Ⅲ期临床试验。该研究共纳入60例患者，随机分为新辅助放化疗组和新辅助化疗组，化疗方案均为紫杉醇+卡铂。新辅助放化疗组和新辅助化疗组的中位生存期分别为39.6个月和29.9个月（P=0.397），中位无进展生存期分别为12.4个月和9.7个月（P=0.187），差异无统计学意义。

Pless等研究[10]：一项多中心、前瞻性的Ⅲ期临床试验，共纳入232例Ⅲa和（或）N2期NSCLC患者，随机分为新辅助放化疗组和新辅助化疗组，结果显示两组的中位生存期（12.8个月：11.6个月）及总生存期（37.1个月：26.2个月）差异均无统计学意义（P=0.67）。放疗技术并没有为新辅助化疗后手术患者带来生存获益。

新辅助放化疗+手术vs根治性同步放化疗

基于现有研究证据，对于ⅢA-N2期NSCLC患者，根治性同步放化疗和新辅助放化疗后行根治性手术切除治疗相比，疗效相仿，均可作为治疗选择。

INT0139研究[11]：入组了429 例ⅢA （pN2）期 NSCLC，所有患者接受了EP方案的同步放化疗（45Gy/25 次）后，随机分配进入手术组或根治性放疗组（至61Gy），两组患者后续都进行 2 个周期的巩固化疗。结果显示两组的 OS 相仿（23.6 个月 vs22.2 个月，P=0.24）；手术组具有一定的 PFS 优势（12.8 个月 vs 10.5 个月，P=0.017）；亚组分析显示新辅助同步放化疗后接受肺叶切除的患者可能具有一定的 OS 优势（33.6 个月 vs21.7 个月，P=0.002）。

ESPATUE研究[12]：入组246例可切除的ⅢA-N2期和部分选择性ⅢB期NSCLC患者，所有患者接受3周期顺铂联合紫杉醇方案新辅助化疗后均接受同步放化疗（45Gy，1.5Gy/次，同步顺铂+长春瑞滨化疗Bid），可手术切除的患者被随机分组到同步放化疗组（推量20-26Gy）和手术组；研究结果显示全组患者5年生存率为34.1%，根治性同步放化疗组和手术组患者5年总生存率分别为40%和44%（P=0.34），两组无进展生存分别为35%和32%（P=0.75），其中手术组术后pCR率为33%，组间3-4级不良反应发生情况未见显著差异。

其他治疗模式

非小细胞肺癌，放疗系列研究汇总（潜在可手术Ⅲ期）

一项研究[13]：传统治疗中，肺上沟瘤接受放疗+手术，完全切除率为50%，5年生存率为30%。一项研究探讨了T3~4、N0~1肺上沟瘤NSCLC患者诱导放化疗的可行性，104例（95%）患者完成了诱同步放化疗（45Gy+EP）。95例符合手术条件的患者中，88例（80%）接受了胸廓切开术，2例（1.8%）术后死亡，83例（76%）完全切除，在61例（56%）切除标本中观察到病理完全缓解或镜下微小病灶。所有患者的5年生存率为44％，完全切除者为54%，T3期和T4期之间无差别，病理完全缓解患者的生存时间较有任何残留病灶的患者更好（P=0.02），疾病进展主要发生在远端。

潜在预后因素相对风险

手术时机选择

并非所有接受新辅助治疗的NSCLC患者均有手术治疗机会，新辅助治疗后应对患者进行重新分期，同时综合评估患者的体力状况，如身体情况允许，则适当休息后可予择期手术。研究显示新辅助治疗后患者多休息3-4周为宜，可改善患者一般情况并使得免疫功能逐渐恢复，增加手术的耐受性并减少并发症。据报道：过早手术时组织充血水肿明显，术中渗血较多，术后愈合缓慢；过迟手术则组织粘连严重，分离肺血管较为困难，且血管脆性大，易出现术中大出血。

参考资料

[1]Rosell R, Gómez-Codina J, Camps C, et al. A randomized trial comparing preoperative chemotherapy plus surgery with surgery alone in patients with non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 1994 Jan 20;330(3):153-8. doi: 10.1056/NEJM199401203300301.

[2]Roth JA, Fossella F, Komaki R, et al. A randomized trial comparing perioperative chemotherapy and surgery with surgery alone in resectable stage IIIA non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst. 1994 May 4;86(9):673-80. doi: 10.1093/jnci/86.9.673.

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[5]Yang XN, Zhong WZ, Ben XS, et al. Final overall survival for CSLC0501: phase 3 study of adjuvant versus neoadjuvant chemo-theapy with docetaxel combined carboplatin for resectable stage IB-ⅢA non-small cell lung cancer[J].J Clin Oncol,2018,36(15_suppl):8508.DOI:10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.8508.

[6]H. Wakelee, M. Liberman, T. Kato, et al. Perioperative Pembrolizumab for Early-Stage Non–Small Cell Lung Cancer. NEJM.ORG.June 3, 2023. DOI: 10.1056/NEJMoa2302983

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