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ROS1篇概要
临床病理特点
1. ROS1阳性多见于年轻,不吸烟或轻度吸烟肺腺癌患者
检测方法
2. FISH、RT-PCR、NGS
靶向治疗
3. PROFILE 1001研究:克唑替尼,ORR为72%,PFS为19.3个月,OS为51.4个月;OO12-01研究(东亚):ORR 为71.7%,DoR19.7 个月,PFS为15.9个月
4. 3项I/II期研究:恩曲替尼,ORR为67.1%,PFS为15.7个月;脑转移,颅内ORR最高达79.2%
5. 一项I/II期研究:洛拉替尼,ORR为62%,PFS为21个月,具有良好CNS穿透力
6. TRIDENT-1研究:瑞普替尼(二代,TPX-0005),初治ORR高达79%,经治ORR高达42%,可克服多种耐药突变,已上市
7. TRUST研究:Taletrectinib(二代,AB-106),初治ORR高达90.5%,经治ORR高达43.8%,可克服多种耐药突变
8. NUV-520:可克服多种耐药突变,1/2期ARROS-1研究正在进行中
9. 一项Ⅱ期研究:赛瑞替尼,ORR为67%,DCR为87%,PFS为19.3个月,副作用较为明显
10. ALTA研究:布加替尼,ORR为53%,脑转ORR最高达67%
11.卡博替尼,副作用明显,但对部分耐药突变有效如D2033N、L2026M、G2032R
耐药机制
12. ROS1基因的继发突变,旁路激活,表型转化
13. 耐药应对策略详见正文
01
PROFILE 1001研究
抗肿瘤疗效
OS
OS曲线
02
OO12-01研究
研究结果:1. 整体疗效,BICR评估显示,多数患者的目标病灶缩小,ORR为67.1%,12个月的DoR率为63%,12个月PFS率为55%(中位PFS为15.7个月), 12个月的OS率为81%(中位OS不可估计),见图1-2。
2. 亚组患者疗效,a. 在基线合并CNS转移的24例患者中,颅内ORR为79.2%,中位颅内PFS为12个月,中位颅内DoR为12.9个月(12个月颅内DoR率为55.0%)(图3,1C);b. 在CNS转移灶可测量或不可测量的患者中,中位颅内PFS为8.3个月,12个月PFS率为44%)(图3)。c. 在开始Entrectinib治疗前至少6个月未接受脑放疗的患者中,颅内ORR为46.2%(95% CI,26.6-66.6);在过去6个月内接受脑放疗的患者中,颅内ORR为60.0%(95% CI,36.1-80.9)。
3. 安全性,不良事件与此前报告一致,并未发现新的安全信号。大多数不良事件等级较低,易于管理。196例患者(93.3%)报告了任何级别的治疗相关不良事件(TRAE);几乎所有的TRAE严重程度都是1-2级,最常见的是味觉障碍(42.9%)、头晕(34.3%)和便秘(31.4%)。最常见的3级TRAE是体重增加(8.1%)、ALT升高(3.3%)和腹泻(2.9%)。7例患者(3.3%)出现4级TRAE;无5级TRAE发生。Entrectinib的停药率较低,高剂量强度表明,任何剂量调整对总体暴露的影响都很小,大多数患者接受了计划的全部剂量。
不过,恩曲替尼对最常见的ROS1耐药突变,包括守门突变L2026M、G2032R和D2033N突变,没有显示出活性[6]。
基于液体活检疗效
基线特征
临床疗效
基线特征
临床疗效
Repotrectinib再续佳绩,ROS1+/NTRK+肿瘤治疗再添利器
药物间疗效对比
TPX-0005研究设计
研究结果:a.ROS1-TKI初治队列中(EXP-1)全球共纳入71例患者,确认完全缓解率(cORR)为79%,4例患者(6%)达到完全缓解(CR),52例患者(73%)达到部分缓解(PR)。在中位随访时间为接近10个月时,估计12个月时的持续缓解率和无进展生存率分别为85%和82%。
b.既往接受过1个前线ROS1-TKI+1个前线化疗的经治队列(EXP-2)全球共纳入26例患者,cORR为42%。c.既往接受过2个前线ROS1-TKI的经治队列(EXP-3)全球共纳入18例患者,cORR为28%。d.既往接受过一个前线ROS1-TKI并且未接受化疗或免疫治疗的经治队列(EXP-4)全球共纳入56例患者,cORR为36%。e.此外,在接受过TKI治疗的ROS1阳性NSCLC患者群体中,17位患者携带ROS1 G2032R耐药性突变。在这一患者群体中,确认ORR为59%(10/17),包括1名完全缓解和9名部分缓解患者。
针对G2032R疗效
安全性
TRUST研究:是一项国内多中心、正在进行中的Ⅱ期临床试验,旨在评估Taletrectinib治疗中国ROS1融合阳性NSCLC患者的有效性和安全性。2021CSCO大会上周彩存教授报告了II期研究数据更新结果。主要研究终点为IRC依据RECIST 1.1评估的客观缓解率(ORR)。
研究结果:截至2021年6月16日,共入组受试者69例,有肿瘤疗效评估为37例受试者,纳入疗效评估的37例受试者和安全性评估的69例受试者基线特征基本一致。a. 在未接受过ROS1 TKI治疗的21例可评估疗效的受试者中,PR受试者共计19例,有2例受试者疾病进展,ORR与DCR均达到90.5%。b.在克唑替尼治疗失败的16例可评估疗效的受试者中,ORR达到43.8%,其中有3例受试者存在ROS1 G2032R耐药突变,2例达到PR,1例达到SD。c. 对于入组前合并脑转移的患者,研究者评估的颅内客观缓解率(iORR)达到83.3%(5/6)。
安全性:最常见的不良反应为腹泻、恶心、呕吐、AST升高、ALT升高以及贫血,其中AST升高与ALT升高均为可逆。
NUV-520 (Nuvalent公司开发)是一种新型的ROS1选择性抑制剂,临床前研究显示对多种ROS1融合伴侣【包括CD74、CEP85L、EZR、GOPC(L)、GOPC(S)、 SLC34A2和SDC4-ROS1】以及突变【包括S1986F、F2004C/V、L2026M、G2032R、D2033N 和 G2101A】显示出高活性。
克唑、劳拉替尼耐药突变
520对融合和突变的强大抑制能力
抑瘤效力比较
另外研究显示 NUV-520 针对中枢神经系统(CNS)的穿透性进行了优化,入脑效果更好。
此外,与结构相关的原肌球蛋白受体激酶(TRK)家族相比,NUV-520已显示选择性抑制ROS1。NUV-520具有将TRK/ROS1双重抑制剂出现的与TRK相关的CNS不良事件减至最小的潜力,并为ROS1突变型患者带来了更持久的反应。【TRK蛋白在中枢和外周神经中广泛分布,如果TRK抑制剂具备较强的血脑屏障穿透能力,发生认知障碍、精神状态改变和头昏眼花等不良反应的概率较高。】
对ROS1高度选择
与EGFR/ALK类似,研究分析使用克唑替尼耐药后的ROS1融合患者的耐药原因,可以分为三种:
1.ROS1基因的继发突变,占总耐药人数的50-60%,继发突变中又以G2032R突变为主,占总耐药人数的40-50%,除此之外还会有L2026M、L1951R、D2033N、S1986Y/F等其他继发突变。
耐药治疗策略
2.旁路激活,主要包括PIK3CA突变、PAS家族成员的活化和KIT激活突变。
3.表型转化主要以上皮细胞间质转型为主。
ROS1重排型肺癌的继发耐药机制探索——千呼万唤始出来,犹抱琵琶半遮面
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