肺癌丨精准医疗,针对ROS1阳性的靶向治疗

文摘   2024-11-21 00:00   北京  

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1987年ROS1基因在胶质母细胞瘤肿瘤的细胞株中被发现,并于2007年首次在非小细胞肺癌(NSCLC)患者样本和细胞系中发现ROS1融合,阳性率1%—2%,此后ROS1融合作为NSCLC患者的治疗靶点之一,逐渐被关注。

[1]


ROS1属于胰岛素受体家族的一种单体型受体酪氨酸激酶,其在人类中的生物学作用尚未明确,仍然是一个“孤儿”受体酪氨酸激酶,尚未找到已知的配体。人类的ROS1基因定位于6q21 染色体,属于酪氨酸激酶胰岛素受体基因,由胞内酪氨酸激酶活性区、跨膜区及胞外区3部分组成,编码具有酪氨酸激酶活性的嵌合蛋白。ROS1基因发生重排时丢失细胞外区域,保留跨膜区和胞内酪氨酸激酶区域,重排位点主要发生在ROS1基因的32-36外显子。在NSCLC中ROS1基因主要与CD74、SLC34A发生融合,并持续激活ROS1酪氨酸激酶区及下游JAK/STAT、PI3K/AKT、RAS/MAPK等信号通路,进而引起肿瘤的发生。

在NSCLC中迄今已发现至少有45种不同的ROS1融合基因,见上图,最常见的融合是CD74-ROS1,其他包括:GOPC⁃ROS1、LIMAI⁃ROS1、MSN⁃ROS1、FIG⁃ROS1、CCDC6⁃ROS1、KDELR2⁃ROS1、LRIG3-ROS1、CLTC-ROS1、TMEM106B-ROS1、RNPC3-ROS1、CEP72-ROS1、ROS1-FAM135B、SLC6A17-ROS1、TRIM33⁃ROS1、ROS1⁃ADGRG6、ZCCHC8⁃ROS1、MYH9⁃ROS1、AQP4-ROS1、MYO5A-ROS1、MYO5C-ROS1、GPRC6A-ROS1、CTNND2-ROS1、OPRM1-ROS1、SRSF6-ROS1、LOC101927919-ROS1、BRCAT107-ROS1、ENPC3-ROS1、MRAS-ROS1、ADGRV1-ROS1、PUM1-ROS1、BTBD9-ROS1、XPNPEP-ROS1、WNK1-ROS1、RFX6-ROS1、PPFIBP1-ROS1、PWWP2A-ROS1、ERC1-ROS1、HLA-A-ROS1、CLIP1-ROS1、KIAA1598-ROS1、SPEF2-ROS1、ROS1-OCLN、PHACTR3-ROS1、HMGXB3-ROS1和RAD18-ROS1。

ROS1篇概要

临床病理特点

1. ROS1阳性多见于年轻,不吸烟或轻度吸烟肺腺癌患者

检测方法

2. FISH、RT-PCR、NGS

靶向治疗

3. PROFILE 1001研究:克唑替尼,ORR为72%,PFS为19.3个月,OS为51.4个月;OO12-01研究(东亚):ORR 为71.7%,DoR19.7 个月,PFS为15.9个月

4. 3项I/II期研究:恩曲替尼,ORR为67.1%,PFS为15.7个月;脑转移,颅内ORR最高达79.2%

5. 一项I/II期研究:洛拉替尼,ORR为62%,PFS为21个月,具有良好CNS穿透力

6. TRIDENT-1研究:瑞普替尼(二代,TPX-0005)初治ORR高达79%,经治ORR高达42%,可克服多种耐药突变,已上市

7. TRUST研究:Taletrectinib(二代,AB-106),初治ORR高达90.5%,经治ORR高达43.8%,可克服多种耐药突变

8. NUV-520:可克服多种耐药突变,1/2期ARROS-1研究正在进行中

9. 一项Ⅱ期研究:赛瑞替尼,ORR为67%,DCR为87%,PFS为19.3个月,副作用较为明显

10. ALTA研究:布加替尼,ORR为53%,脑转ORR最高达67%

11.卡博替尼,副作用明显,但对部分耐药突变有效如D2033N、L2026M、G2032R

耐药机制

12. ROS1基因的继发突变,旁路激活,表型转化

13. 耐药应对策略详见正文

临床病理特点
ROS1阳性肺癌多见于年轻,不吸烟或轻度吸烟肺腺癌,肺鳞癌和大细胞发现ROS1重排但罕见。
ROS1基因融合阳性与ALK基因融合阳性或EGFR突变一般不会共存,也有文献报道ROS1 融合基因可以与其他基因突变共存,如EGFR突变,ALK融合, KRAS突变等。

检测方法
目前常用的ROS1基因融合阳性检测方法分为以下三种:荧光原位杂交(FISH)、RT-PCR和二代测序(NGS)。FISH法是金标准,但无法区分ROS1融合亚型,RT-PCR可检测多个融合伴侣,NGS可以检测任何融合伴侣。免疫组织化学(IHC)无法区分ROS1野生和重排。

靶向药物
ALK和ROS1在激酶结构域有49%的氨基酸序列同源性,在三磷酸腺苷(ATP)结合位点上有77%的同源性,研究者尝试将ALK抑制剂应用于ROS1重排患者的身上,结果表明除了阿来替尼外,所有的ALK抑制剂均能有效的控制ROS1融合患者的病情
克唑替尼
克唑替尼(Crizotinib)是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂,具有抗 ALK、ROS1 和 MET原癌基因受体酪氨酸激酶的活性。

01

PROFILE 1001研究

2014年N Engl J Med上率先报道了一项克唑替尼用于ROS1 阳性的晚期NSCLC的Ⅰ 期临床试验(PROFILE 1001研究)的结果[2]。基于此研究,克唑替尼已经在全世界70个国家被批准用于治疗ROS1阳性晚期NSCLC。
2019年更新数据显示[3],53例ROS1重排的局部晚期或转移性NSCLC患者入组接受克唑替尼 (250 mg,BID)治疗,中位治疗时间为22.4个月。数据截止时,12名患者(23%)正在接受治疗。客观缓解率(ORR)为72%,病情缓解持久(中位DoR为24.7个月),ORR在不同亚组中一致。中位PFS为19.3个月,中位随访62.6个月的结果显示,OS为51.4个月(95% CI: 29.3~未达到)。

抗肿瘤疗效

OS

通过对30名患者的检测,确定了7个不同的ROS1融合伴侣,分析发现,携带不同类型的融合伴侣的患者之间的OS没有区别。这也提示我们,无论ROS1融合伴侣如何,克唑替尼对于ROS1重排的晚期NSCLC都具有活性。

OS曲线

安全性:治疗相关不良事件(TRAEs)主要为1级或2级。没有≥4级TRAEs或造成永久性停药的TRAEs。长期克唑替尼治疗未报告新的安全性信号。

02

OO12-01研究

OO12-01研究[4]:是一项开放性、多国、多中心、单臂Ⅱ期研究,纳入127例接受过≤3线治疗的ROS1阳性且ALK阴性的局部晚期或转移性东亚NSCLC患者结果显示,克唑替尼治疗的独立影像学评估ORR 为71.7%,且在接受不同治疗线数的患者中,ORR一致且临床疗效持久,中位缓解持续时间为19.7 个月,中位PFS 为15.9 个月。未发现克唑替尼新的安全性事件。
恩曲替尼

2019年美国FDA批准恩曲替尼用于治疗NTRK融合基因阳性的局部晚期或转移性实体肿瘤的成人和儿童患者以及ROS1阳性的NSCLC患者。恩曲替尼为小分子ROS1抑制剂,可穿过血脑屏障,临床前研究中已显示出中枢治疗活性。既往3项I/II期临床研究(ALKA-372-001,STARTRK-1,STARTRK-2)合并分析结果中,恩曲替尼治疗ROS1融合阳性NSCLC的ORR为77%,mDOR为24.6个月;具有中枢转移的患者,颅内ORR为55%,中位颅内DOR为12.9个月;药物安全可耐受。2021年3月,该临床研究合并分析数据的更新发表在JCO杂志上[5]。

疗效评估人群包括局部晚期或转移性ROS1融合阳性NSCLC,伴或不伴中枢神经系统转移。患者接受口服≥600 mg恩曲替尼,每天一次。主要研究终点为客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DoR)。次要研究终点包括无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、颅内ORR、颅内DoR、颅内PFS和安全性。

综合疗效评估人群包括161例随访超过6个月的患者,其中入组STARTRK-2研究受试者145例,STARTRK-1研究受试者7例,ALKA-372-001研究受试者9例。中位随访时间为15.8个月(IQR,10.4-22.9),中位治疗时间为10.7个月(IQR,6.4-17.7)。 

研究结果:1. 整体疗效,BICR评估显示,多数患者的目标病灶缩小,ORR为67.1%,12个月的DoR率为63%,12个月PFS率为55%(中位PFS为15.7个月), 12个月的OS率为81%(中位OS不可估计),见图1-2

图1:entrectinib治疗ROS1融合阳性NSCLC患者的最佳疗效瀑布图;图2:ROS1融合阳性NSCLC患者的总体疗效;图3:基线时存在CNS转移的ROS1融合阳性NSCLC患者的颅内疗效

2. 亚组患者疗效,a. 在基线合并CNS转移的24例患者中,颅内ORR为79.2%,中位颅内PFS为12个月,中位颅内DoR为12.9个月(12个月颅内DoR率为55.0%)(图3,1C);b. 在CNS转移灶可测量或不可测量的患者中,中位颅内PFS为8.3个月,12个月PFS率为44%)(图3)c. 在开始Entrectinib治疗前至少6个月未接受脑放疗的患者中,颅内ORR为46.2%(95% CI,26.6-66.6);在过去6个月内接受脑放疗的患者中,颅内ORR为60.0%(95% CI,36.1-80.9)。

3. 安全性,不良事件与此前报告一致,并未发现新的安全信号。大多数不良事件等级较低,易于管理。196例患者(93.3%)报告了任何级别的治疗相关不良事件(TRAE);几乎所有的TRAE严重程度都是1-2级,最常见的是味觉障碍(42.9%)、头晕(34.3%)和便秘(31.4%)。最常见的3级TRAE是体重增加(8.1%)、ALT升高(3.3%)和腹泻(2.9%)。7例患者(3.3%)出现4级TRAE;无5级TRAE发生。Entrectinib的停药率较低,高剂量强度表明,任何剂量调整对总体暴露的影响都很小,大多数患者接受了计划的全部剂量。

不过,恩曲替尼对最常见的ROS1耐药突变,包括守门突变L2026M、G2032R和D2033N突变,没有显示出活性[6]

基于液体活检疗效

BFAST(NCT03178552)是一项全球开放标签、多队列临床试验,旨在评估基于液体活检结果选择的特定治疗方案在晚期/转移性NSCLC患者中的疗效和安全性。2022ASCO会议报道了其中 ROS1+队列的数据[7]

研究纳入未经系统性抗肿瘤治疗的成年IIIB/IV 期 NSCLC患者,并允许纳入无症状性脑转移患者。基于血液NGS检测确定为ROS1融合阳性患者接受口服恩曲替尼治疗600 mg/天直至疾病进展(PD)、不可接受的毒性、撤销同意书或死亡。在基线和此后每 8周进行病情评估,主要研究终点为研究者(INV)基于RECIST 1.1评估的ORR,次要研究终点为INV 评估的反应持续时间(DoR)和无进展生存期(PFS)、独立审查机构(IRF)评估的 ORR、DoR、PFS,总生存期(OS)、脑转移病灶进展时间及安全性。


研究设计

基线特征

临床疗效

研究结果:共有55 例通过外周血NGS确认的 ROS1+ NSCLC患者入组并接受恩曲替尼治疗,其中94%(48/51)的患者组织学类型为腺癌,7%患者基线合并脑转移。截至2021年11月26日,中位随访时间为18.3 个月。INV 确认的 ORR 为 81.5%(44/54)(包括2例完全缓解 [CR])。IRF确认的ORR 也为 81.5%(44/54)(包括3例CR)。INV和IRF确认的中位DoR分别为13.0个月和16.7个月,中位PFS分别为12.9和14.8个月。OS数据尚不成熟,目前仅报告20例OS终点事件 (36.4%)。脑转移病灶中位进展时间尚未达到。
小结:基于液体活检和组织活检确认的ROS1+ NSCLC接受恩曲替尼治疗的疗效数据相近,这些数据支持液体活检可作为组织活检的替代方法,为ROS1+ NSCLC 临床决策提供参考信息。
洛拉替尼

NCT01970865研究[8]一项单臂、开放性、国际多中心的1-2期临床研究,探索洛拉替尼治疗晚期ROS1阳性NSCLC患者的有效性和安全性。

研究纳入了≥18岁,经组织学或细胞学检查证实ROS1阳性的晚期NSCLC患者,伴或不伴中枢神经系统(CNS)转移,EGOG PS评分0-2(1期研究≤1)。排除先前使用过免疫治疗的患者。2014年1月-2016年10月,共69名患者入组,其中21例(30%)患者未使用ROS1 TKIs,40例(58%)患者只使用过克唑替尼,8例(12%)患者先前使用过非克唑替尼或2-3次ROS1 TKIs。

1期爬坡试验给药剂量从10mg每天1次到100mg每天2次,连续21天。2期试验给药剂量为100mg每天一次。持续给药直到研究人员确定疾病进展或毒性不可接受,撤回同意或死亡。主要研究终点为总体反应率(ORR)和颅内肿瘤反应率。

基线特征

临床疗效

研究结果:所有69例患者的ORR为41%(95% CI:29%–53%)。a. 未使用ROS1 TKIs的21例患者中,ORR为62%(95% CI:38%–82%),其中2例(10%)患者完全缓解。mPFS为21月(95% CI:4.2–31.9),mDOR为25.3月,(95% CI:7.5–31.9)。11例基线脑转移患者,其中7例(64%)观察到颅内缓解。10例无脑转移患者的ORR为80%。b. 40例先前仅使用过克唑替尼的患者,ORR为35%(95% CI:21%–52%),其中2例(5%)患者完全缓解。mPFS为8.5月(95% CI:4.7–15.2),mDOR为13.8月,(95% CI:9.7–NR)。24例基线脑转移患者,其中12例(50%)患者颅内缓解。16例无脑转移患者的ORR为50%。未接受ROS1 TKIs的患者和仅接受克唑替尼治疗患者颅外和颅内总体反应一致。
洛拉替尼治疗ROS1阳性NSCLC患者的最佳疗效及PFS。A/C:未使用过ROS1 TKIs,B/D:先前仅使用过克唑替尼
安全性:在接受劳拉替尼治疗的69例患者中,66例(96%)患有至少有一种与治疗相关的不良事件。与治疗相关的最常见的3-4级不良反应是高甘油三酯血症(13 [19%])和高胆固醇血症(10 [14%])。
瑞普替尼(TPX-0005)

Repotrectinib再续佳绩,ROS1+/NTRK+肿瘤治疗再添利器

TRIDENT-1研究[9]是一项全球多中心、正在进行的1/2期临床研究,旨在评估repotrectinib治疗ROS1阳性晚期NSCLC患者和NTRK阳性晚期实体瘤患者的疗效。该研究的2期部分的主要终点为经盲态独立中心审查(BICR)确认的ORR。Repotrectinib是一款潜在“best-in-class”ROS1和NTRK靶向抑制剂。它具有独特的结构,与靶点蛋白的结合位点位于“ATP口袋”内,并且不受多种耐药性突变的影响】。

本次更新数据截至2022年2月11日。全球安全性数据分析纳入了TRIDENT-1研究所有队列中合并1期和2期的共计380名患者。全球有效性数据分析纳入了所有剂量水平的合并1期患者(通过NGS确定有ROS1融合)和2期患者。所有患者服用过至少一次repotrectinib,且随访时间超过4个月,获得缓解的患者绝大部分已接受至少6个月的缓解持续时间(DOR)随访。

药物间疗效对比

TPX-0005研究设计

研究结果:a.ROS1-TKI初治队列中(EXP-1)全球共纳入71例患者,确认完全缓解率(cORR)为79%,4例患者(6%)达到完全缓解(CR),52例患者(73%)达到部分缓解(PR)。在中位随访时间为接近10个月时,估计12个月时的持续缓解率和无进展生存率分别为85%和82%。

b.既往接受过1个前线ROS1-TKI+1个前线化疗的经治队列(EXP-2)全球共纳入26例患者,cORR为42%。c.既往接受过2个前线ROS1-TKI的经治队列(EXP-3)全球共纳入18例患者,cORR为28%。d.既往接受过一个前线ROS1-TKI并且未接受化疗或免疫治疗的经治队列(EXP-4)全球共纳入56例患者,cORR为36%。e.此外,在接受过TKI治疗的ROS1阳性NSCLC患者群体中,17位患者携带ROS1 G2032R耐药性突变。在这一患者群体中,确认ORR为59%(10/17),包括1名完全缓解和9名部分缓解患者

针对G2032R疗效

安全性

安全性:从380名患者中积累的安全性和耐受性特征与此前研究一致。最常见治疗相关不良事件为头晕(60.5%),多为轻度。
Talectrectinib
Taletrectinib(AB-106)是一款由日本第一三共株式会社研发的创新药物,主要针对携带ROS1和NTRK1/2/3的小分子选择性酪氨酸激酶抑制剂Taletrectinib以DS-6051b的暂定名在日本及美国完成了Ⅰ期临床研究,后由我国葆元生物引进国内并开始进行Ⅱ期临床试验,名称暂定为AB-106前期临床前研究结果显示,Taletrectinib对ROS1融合蛋白和酪氨酸激酶域的二次突变如G2032R、L1951R、L2026M等均有强效抑制作用。既往I期临床研究数据显示,人体能够耐受Taletrectinib每日剂量最高可达800 mg,且口服给药后吸收相对迅速,3~4小时血药浓度达到峰值。

TRUST研究:是一项国内多中心、正在进行中的Ⅱ期临床试验,旨在评估Taletrectinib治疗中国ROS1融合阳性NSCLC患者的有效性和安全性。2021CSCO大会上周彩存教授报告了II期研究数据更新结果。主要研究终点为IRC依据RECIST 1.1评估的客观缓解率(ORR)。

研究设计
基线特征

安全性

研究结果:截至2021年6月16日,共入组受试者69例,有肿瘤疗效评估为37例受试者,纳入疗效评估的37例受试者和安全性评估的69例受试者基线特征基本一致。a. 在未接受过ROS1 TKI治疗的21例可评估疗效的受试者中,PR受试者共计19例,有2例受试者疾病进展,ORR与DCR均达到90.5%。b.在克唑替尼治疗失败的16例可评估疗效的受试者中,ORR达到43.8%,其中有3例受试者存在ROS1 G2032R耐药突变,2例达到PR,1例达到SD。c. 对于入组前合并脑转移的患者,研究者评估的颅内客观缓解率(iORR)达到83.3%(5/6)。


初治



克唑耐药


脑转移

安全性:最常见的不良反应为腹泻、恶心、呕吐、AST升高、ALT升高以及贫血,其中AST升高与ALT升高均为可逆。

NUV-520

NUV-520 (Nuvalent公司开发是一种新型的ROS1选择性抑制剂,临床前研究显示对多种ROS1融合伴侣【包括CD74、CEP85L、EZR、GOPC(L)、GOPC(S)、 SLC34A2和SDC4-ROS1】以及突变【包括S1986F、F2004C/V、L2026M、G2032R、D2033N 和 G2101A】显示出高活性。

克唑、劳拉替尼耐药突变

520对融合和突变的强大抑制能力

抑瘤效力比较

另外研究显示 NUV-520 针对中枢神经系统(CNS)的穿透性进行了优化,入脑效果更好。

此外,与结构相关的原肌球蛋白受体激酶(TRK)家族相比,NUV-520已显示选择性抑制ROS1。NUV-520具有将TRK/ROS1双重抑制剂出现的与TRK相关的CNS不良事件减至最小的潜力,并为ROS1突变型患者带来了更持久的反应。【TRK蛋白在中枢和外周神经中广泛分布,如果TRK抑制剂具备较强的血脑屏障穿透能力,发生认知障碍、精神状态改变和头昏眼花等不良反应的概率较高。】

对ROS1高度选择

目前,NUV-520针对晚期ROS1阳性NSCLC和其他实体瘤的1/2期ARROS-1研究 (NCT05118789正在进行中。
赛瑞替尼
韩国一项Ⅱ期临床试验[10]共招募32例ROS1阳性的患者(平均接受过3种其他方式的治疗)。其中2例经过克唑替尼治疗的患者在服用药物后未见明显疗效,说明色瑞替尼可能对克唑替尼耐药患者无明显疗效。排除这2例患者后,其他30例患者的ORR为67%,疾病控制率(DCR)为87%,mPFS为19.3个月。研究中有8例脑转移患者,颅内ORR为25%,颅内DCR为63%。用法用量:750mg qd。安全性:主要是1-2级,最常见的是腹泻(78%)、恶心(59%)和厌食(56%),高于克唑替尼。
布加替尼
一项双臂的、开放标签的、多中心的Ⅱ期临床试验(ALTA,NCT02094573):每日口服90毫克的布加替尼,总体缓解率达到了48%,脑转移患者的客观缓解率为42%;每日口服90毫克的布加替尼,但是在一周后剂量上升至每日180毫克,客观缓解率为53%,其中脑转移患者的总体缓解率为67%。其中,90mg剂量组则有1个病人达到完全缓解CR。在90mg剂量组,中位无进展时间PFS为9.2个月。180mg剂量组较90mg剂量组的患者,疾病进展或死亡的风险降低45%。
卡博替尼(XL184)
卡博替尼是一种具有中枢神经系统穿透力的口服小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂,其靶点有MET、ROS1和RET等。研究发现,卡博替尼对Ba/F3细胞中CD74-ROS1融合的抑制作用要强于恩曲替尼、布加替尼、劳拉替尼[11]。既往病例报道显示,1例CD74-ROS1融合突变阳性的NSCLC患者,在接受铂类药物以及克唑替尼治疗后出现病情进展。为明确病因该患者再一次进行基因检测发现,在该患者的ROS1激酶结构域上存在ROS1-D2033N突变。于是改用卡博替尼治疗,4周后肿瘤明显缩小[12]。此外,在服用克唑替尼后产生L2026M和G2032R耐药突变的患者中,卡博替尼也表现出良好的疗效[11]。不过卡博替尼用于ROS1阳性NSCLC患者的治疗相关不良反应较明显,主要为3-4级不良事件,如腹泻、疲劳和手掌-足底红斑感觉等。

耐药机制

与EGFR/ALK类似,研究分析使用克唑替尼耐药后的ROS1融合患者的耐药原因,可以分为三种:

1.ROS1基因的继发突变,占总耐药人数的50-60%,继发突变中又以G2032R突变为主,占总耐药人数的40-50%,除此之外还会有L2026M、L1951R、D2033N、S1986Y/F等其他继发突变。

9种不同TKI靶向药的敏感谱[13],绿色:IC50≤50nmol/L,黄色:50nmol/L<IC50<200nmol/L,红色:IC50≥200nmol/L

耐药治疗策略

2.旁路激活,主要包括PIK3CA突变、PAS家族成员的活化和KIT激活突变。

3.表型转化主要以上皮细胞间质转型为主。

ROS1重排型肺癌的继发耐药机制探索——千呼万唤始出来,犹抱琵琶半遮面

肺癌ROS1融合克唑替尼耐药,后续治疗如何选择?
肺癌ROS1阳性继发G2032K突变,后续治疗如何选择?
肺癌ROS1融合克唑替尼耐药,继发PIK3CA点突变的治疗思路

参考文献

[1]Lin JJ, Shaw AT. Recent Advances in Targeting ROS1 in Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2017 Nov;12(11):1611-1625. doi: 10.1016/j.jtho.2017.08.002.

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[6]Ardini E, Menichincheri M, Banfi P, et al. Entrectinib, a Pan-TRK, ROS1, and ALK Inhibitor with Activity in Multiple Molecularly Defined Cancer Indications. Mol Cancer Ther. 2016 Apr;15(4):628-39. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0758. 

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[8]Shaw AT, Solomon BJ, Chiari R, et al. Lorlatinib in advanced ROS1-positive non-small-cell lung cancer: a multicentre, open-label, single-arm, phase 1-2 trial. Lancet Oncol. 2019 Dec;20(12):1691-1701. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30655-2.

[9]Turning Point Therapeutics Announces Positive Topline Data by Blinded Independent Central Review for Repotrectinib Across All ROS1-Positive NSCLC Cohorts of Phase 1/2 TRIDENT-1 Study. Retrieved April 13, 2022, fromhttps://www.tptherapeutics.com/news-releases/news-release-details/turning-point-therapeutics-announces-positive-topline-data

[10]Lim SM, Kim HR, Lee JS, et al. Open-Label, Multicenter, Phase II Study of Ceritinib in Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring ROS1 Rearrangement. J Clin Oncol. 2017 Aug 10;35(23):2613-2618. doi: 10.1200/JCO.2016.71.3701. 

[11]Chong CR, Bahcall M, Capelletti M, et al. Identification of Existing Drugs That Effectively Target NTRK1 and ROS1 Rearrangements in Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2017 Jan 1;23(1):204-213. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-1601.

[12]Drilon A, Somwar R, Wagner JP, et al. A Novel Crizotinib-Resistant Solvent-Front Mutation Responsive to Cabozantinib Therapy in a Patient with ROS1-Rearranged Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2016 May 15;22(10):2351-8. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-2013.

[13]Lin JJ, Choudhury NJ, Yoda S, et al. Spectrum of Mechanisms of Resistance to Crizotinib and Lorlatinib in ROS1 Fusion-Positive Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2021 Mar 8. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-0032. 

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