MET（Mesenchymal epithelial transition factor）即间质上皮细胞转化因子，是一种原癌基因，位于7号染色体长臂，含有21个外显子编码c-MET蛋白是肝细胞生长因子（HGF）的酪氨酸激酶受体，c-MET受体与HGF结合后，在酪氨酸激酶结构域的Y1234和Y1235酪氨酸残基上磷酸化，诱导激酶活性。同时C末端Y1349和Y1356磷酸化建立多功能对接位点招募有SRC同源区2（SH2）结构域的信号分子，然后激活这些信号分子导致下游信号激活传导。最终结果是促进细胞转化，细胞侵袭，细胞增殖，细胞周期进展等。MET-TKI结合催化结构域磷酸化位点，抑制Y1230/Y1234/Y1235磷酸化，从而抑制Y1349/Y1356附着点磷酸化，抑制下游信号分子招募。DOI: 10.13345/j.cjb.170265是指MET基因表达过程中，表达的蛋白质中缺少14外显子的氨基酸序列。当发生MET第14外显子跳跃突变时，引起MET蛋白质降解降低，使MET处于持续激活状态，必须针对突变治疗才能改善生存。另外，MET第14外显子跳跃突变一般不与EGFR、KRAS、ALK等肺癌其他敏感突变共存，患者年龄通常≥70岁。在肺肉瘤样（发生率22%）及肺腺癌（发生率约3%）多见；另外还会出现较少见的MET14点突变，包括Y1003C/F/N/S及D1010H/N/Y。研究表明MET14异常（包括跳跃突变及点突变）是独立的致癌驱动基因。A、MET原发扩增：在肺腺癌中发生率约为1%-5%。MET扩增低水平时携带其他驱动基因异常比例约为50%，但高水平扩增时未发现伴有其他驱动基因异常。同时低水平对靶向药的几乎无效，高水平时对靶向药的有效率较高。B、继发性MET扩增：EGFR突变患者经过长时间EGFR-TKI抑制剂治疗之后所出现的一种耐药形式。在第一、二、三代EGFR-TKI应用平均九个月之后，15%-20%的患者会出现MET扩增。因为MET基因扩增导致的MET基因拷贝数增加则会引起EGFR-TKI的耐药。所以，MET扩增是导致NSCLC（非小细胞肺癌）患者EGFR-TKI耐药的重要因素！
在肺腺癌中发生率高达65%，为其他基因激活后的二次事件。
2017 年，Davies 等在JCO Precis Oncol上发表了一篇病例报告，报道了第1例非小细胞肺癌中MET融合鉴定和治疗，并评价了患者肿瘤对克唑替尼治疗的反应。通过基于AMP的二代测序进行融合基因检测，发现之前没有报道过的HLA⁃DRB1⁃MET的融合。该患者对具有抗HGFR活性的小分子酪氨酸激酶抑制剂克唑替尼表现出显著的反应。这一发现表明，MET融合基因产物可以作为患者肿瘤的致瘤驱动器。
2017年11月，Cho等发表了一篇MET融合阳性肺腺癌患者的首例病例报道。他们对患者标本进行了针对性的二代测序，发现了KIF5B⁃MET融合基因，且该患者对MET 抑制剂克唑替尼的治疗表现出显著和持续的抗肿瘤反应。表明KIF5B⁃MET融合基因在肺腺癌中具有致癌活性。
2018年3月，Clin Cancer Res杂志上发表了一篇关于MET结构改变的文章，研究结果将会对肺癌患者的诊断和常规治疗产生直接影响。他们对肺癌常见驱动基因突变阴性的患者进行基于杂交捕获的二代测序，在2名肺腺癌患者标本上证实了两种融合转录物的表达。包括先前已观察到的KIF5B⁃MET融合和STARD3NL⁃MET新型融合伴侣。还发现1名患者为EML4⁃ALK融合接受Ceritinib治疗后继发性发生MET激酶结构域复制（MET⁃KDD）。他们用MET抑制剂克唑替尼观察这3名诊断为MET结构改变患者的临床反应，并在细胞模型中描述其功能相关性。3名患者均显示对克唑替尼部分反应，有效地抑制了其他激酶中的MET和ALK。这些MET结构改变可能代表肺癌患者的可行性药物靶点。
2018年6月，Wang等在ASCO年会上首次报道中国人群非小细胞肺癌中MET融合基因的流行病学数据，在2410例非小细胞肺癌标本中发现只有1名（0.04%）被诊断患有肺腺癌的患者检出新型的MET⁃ATXN7L1融合，但未发现其他MET融合亚型。该患者被认为对克唑替尼有部分反应。
2018 年，Zhu 等在J Thorac Oncol上发表了第1例肺腺癌患者由于EGFR TKI耐药导致的MET⁃UBE2H融合。其在使用克唑替尼后表现出显著和持久的抗肿瘤反应，并获得持续的部分缓解。该融合基因被认为是一种对EGFR⁃TKI 的新型耐药基因重排。
MET融合基因类型有SLC1A2-MET，PTPRZ1-MET，KIF5B⁃MET，HLA-DRB1-MET，SPECC1L-MET，CAPZA2-MET，CD47-MET，TES-MET，CAV1-MET，ITGA9-MET，TFEC-MET，CTTNBP2-MET，ANK1-MET，SPECC1L-MET，CAV1-MET和STARD3NL-MET。
2019年AACR首次报道中国人群肺癌中MET KDD数据0.09%（6/6837）。
目前作为NSCLC靶向治疗的MET基因异常包括MET14外显子异常及MET扩增，均可用MET-TKI治疗。
检测方法
1. 目前以NGS多见
靶向治疗
非特异性
2. PROFILE1001研究（克唑替尼）：ex14跳跃突变，ORR为32%，PFS为7.3个月；MET高水平扩增，ORR为50%
特异性
3. GEOMETRY mono-1研究（卡马替尼）：a.MET外显子14跳跃，初治ORR为68%、PFS为12.3个月，经治ORR为41%、PFS为5.5个月；b.MET高水平扩增，初治ORR为40%，经治ORR为29%。
4. VISION研究（特泊替尼）：a.初治ORR为57.3%、PFS 12.6个月、OS 21.3个月；经治ORR为45.0%、PFS 11.0个月、OS 19.3个月
5. KUNPENG研究（伯瑞替尼）：总体ORR为75%、PFS 14.1个月，OS 20.7个月
6. NCT02897479（赛沃替尼）：脑转移和PSC比例高，ORR依然达49.2%
7. GLORY研究（谷美替尼）：a.初治ORR为71%、PFS 11.7个月；经治ORR为60%、PFS 7.6个月
耐药机制
8. 详见正文
免疫组化（抗体型号：SP44），荧光原位杂交（FISH），扩增阻滞突变系统PCR，二代测序（NGS）。
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MET激酶与其他蛋白激酶的结构类似，N端为5个β折叠和一个α螺旋（C-螺旋），C端为6个α螺旋，两端通过柔性的铰链区连接，该区域为ATP结合位点，活性loop区域通常有20-30个氨基酸残基组成，从保守的DFG序列（通常是Asp-Phe-Gly）开始，延伸到 APE序列（通常是Ala-Pro-Glu）。根据DFG构象，可分为激酶活性构象（DFG-in）和激酶非活性构象（DFG-out）。
根据作用机制，针对MET基因突变的TKI（MET-TKI）可分为3种类型（I型、II型和III型，见右下图）。I型抑制剂是指与激酶活性构象（DFG-in）结合，又根据是否与溶剂前沿残基G1163位点（类似于ALK的G1202和ROS1的G2032位点）结合进一步细分为Ia、Ib（区别在于Ib型TKI可以结合的位点较少，因此特异性较高）；II型是指与激酶非活性构象（DFG-out）结合，是多靶点TKI，对产生二次突变的MET仍具有抑制作用，或许可以逆转由Y1230等突变引起的I型MET-TKI耐药。
PROFILE 1001研究[3]：I期临床研究，评价克唑替尼在晚期NSCLC伴MET Exon14改变的安全性和有效性。21例MET 14跳读的NSCLC患者（16例属于腺癌患者，但有3例属于肉瘤样患者，1例为腺鳞癌患者，1例为鳞癌患者；3例患者属于初治，12例患者接受过一次治疗，6例患者接受过2线以上的治疗），给予克唑替尼250mg bid治疗。结果显示：在18例可评价的患者中，8例（44%）的患者出现了部分缓解，9(50%)呈现疾病稳定，无一例进展。疾病控制率100%！2020年发表在Nature Medicine上的报道对PROFILE-1001进行了扩展[4]，在69例MET外显子14突变的晚期NSCLC患者中评估克唑替尼的抗肿瘤活性和安全性。在65例可评估反应的患者中，ORR为32%（95%CI: 21%-45%），中位缓解持续时间为9.1个月(95% CI, 6.4-12.7)，中位无进展生存期为7.3个月(95% CI, 5.4-9.1)。
缓解率和肿瘤负荷的变化（疗效独立于分子学特征，不受a-d影响）![]()
MET扩增【采用FISH检测】，2014年ASCO年会上报道一项克唑替尼治疗原发性MET扩增非小细胞肺癌的临床结果显示[5]：克唑替尼治疗MET扩增低（1.8-2.2）、中（2.2-5.0）、高（≥5.0）水平有效率分别为0（0/1），20%（1/5）和50%（3/6）。
GEOMETRY mono-1[6]是一项前瞻性、国际、开放标签、多队列的II期临床研究，旨在探索卡马替尼在携带MET第14外显子跳跃突变或扩增的晚期NSCLC患者中的疗效及安全性。
纳入标准：IIIB或IV期；年龄≥18岁；EGFR或ALK无突变，且至少具有一个可测量病灶；既往2周糖皮质激素剂量无增加的脑转移患者或脑转移病灶稳定的患者。基于患者MET基因突变状态及既往是否接受治疗，共分5个队列，另有两个扩展队列，对研究数据进行外部验证。患者每天服用两次卡马替尼（400mg）。
共计纳入364例患者，在1-5组中，97例患者具有METex14跳跃突变，210例患者伴有MET扩增。已接受治疗的患者入组1-4组，未接受治疗的患者入组5a和5b组。携带跳跃突变的患者，年龄比扩增的患者略微更大，女性、不吸烟患者的比例更高。队列6包含34例患者，包括3例MET扩增的患者，且其扩增数大于10；以及31例MET第14外显子跳跃突变的患者，患者既往接受过一种治疗。
试验的主要终点是由IRC根据RECIST v1.1标准进行盲法下总体缓解率（ORR）评估。一个重要的次要终点是IRC评估的DOR。其他次要终点包括研究者评估的治疗反应和DOR、研究者和IRC评估的达到临床有效时间、疾病控制率、无进展生存期(PFS)和安全性。
研究结果：在2020年1月进行最终分析时，MET扩增拷贝数低于10的患者，即队列(1b、2、3)，因疗效较差而被提前关闭。
1.METex14跳跃突变，在97例METex14突变患者中，根据BIRC的评估capmatinib疗效如下：a. 初治患者（n=28）中，ORR为68%（95%CI: 48-84）；经治患者（n=69）中，ORR为41%（95%CI: 29-53）；在队列6中，已经接受数据分析的31例携带MET第14号外显子跳跃突变且至少接受一种治疗的患者，ORR为48%。b. 初治患者中，中位DOR为12.6个月（95%CI:5.6-不可评估）；经治患者中，中位DOR为9.7个月（95%CI: 5.6-13.0）。该药物的治疗反应迅速，分别有82%和68%的患者在开始使用MET抑制剂治疗后的第一次肿瘤评估时出现了肿瘤缓解。c. 中位PFS分别为12.4个月和5.4个月，研究者评估的数据与此相仿。d. 脑转移：基线时有14例患者有脑转移，其中12例患者使用capmatinib治疗控制了颅内疾病，共有7例患者获得颅内缓解，4例患者达到完全缓解。2.MET扩增【NGS检测】，a. 对于既往接受过治疗、MET扩增和基因拷贝数＜10的患者疗效有限：扩增倍数为6-9的患者，ORR为12%，扩增倍数为4-5的患者，ORR为9%；扩增倍数小于4的患者，ORR为7%；三组的中位PFS分别为2.7个月、2.7个月和3.6个月。b. 对于MET扩增和基因拷贝数≥10的患者疗效：经治和初治患者的ORR分别为29%和40%，均低于预设的下限，中位反应持续时间分别为8.3个月和7.5个月。中位PFS分别为4.1个月和4.2个月。研究者评估的数据与此类似。安全性：患者中位暴露时间为6.6周至48.2周，试验中所有队列中最常见的任意级别不良反应(AEs)包括外周水肿、恶心和呕吐。67%的患者出现严重程度为3~4级的毒性。最常见的治疗相关AEs包括外周水肿、恶心、呕吐和血肌酐水平升高。13%患者(n=48/364)发生严重治疗相关不良反应，1b组、2组和3组的发生率较低，这些患者接受MET抑制剂治疗的时间较短。药物毒性导致11%的患者(n=39)停用capmatinib，23%患者(n=83)减量。此外，在治疗期间，有4%的患者(n=13)死于疾病以外的其他原因，包括心房颤动、肝炎、肺炎等，只有1例死亡被认为可能与capmatinib有关。![]()
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2020ASCO年会上公布了VISION研究，其论文也同期发表在《N Engl J Med》[7]。这是一项单臂，开放标签，多中心II期试验，经确认携带MET外显子14跳跃突变的晚期或转移性NSCLC患者接受了特泊替尼（Tepotinib）治疗（剂量为每日一次，每次500 mg）。主要终点是经过独立审核，接受至少9个月随访患者的客观缓解率。截至2020年1月1日，共计152例患者接受了特泊替尼治疗，99例患者接受了至少9个月随访。液体活检组包括66例患者，组织活检组包括60例患者。两种方法检测均为阳性则有27例。研究结果显示，独立审核委员判定合并活检组ORR为46%，无论患者的基线特征如何以及此前治疗线数有多少，缓解率均相似。通常在治疗开始后6周内既有疾病缓解迹象。DoR为11.1个月； PFS为8.5个月；OS为17.1个月（95% CI，12.0～26.8）。详见：NEJM丨肺癌MET变异，Tepotinib缓解率高达50%2023ASCO年会公布了VISION研究更新数据，并同步发表在《JAMA Oncology》[8]。本次更新的疗效数据包括VISION研究的队列A（n=152）及队列C（n=161），后者是用于验证前者结论、入组相对较晚的独立队列，两个队列的中位随访时间分别超过35个月和18个月，纳入分析的313例患者中164例为初治患者。更新结果显示：全部患者的ORR为51.4%、DoR为18.0个月，PFS和OS分别为11.2和19.6个月。初治和经治患者中位PFS和OS相似，但对于经Tepotinib治疗达到完全或部分缓解的94例初治患者（94/164，ORR=57.3%），DoR高达46.4个月（95% CI: 13.8-尚未达到）。
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根据初治/经治以及MET ex14检测方法分类的各项疗效指标
脑转移：a.依据RECIST标准评估的57例脑转移患者，颅内ORR为56.1%，DOR为9.0个月，PFS为8.5个月；b.依据RANO-BM标准评估的15例脑转移（12例接受过放疗）的患者，颅内ORR为66.7%（含3例颅内完全缓解）；c.5例患者在Tepotinib治疗期间新发脑转移灶（RECIST标准）。在安全性方面，Tepotinib治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率为91.7%，≥3级TRAEs发生率为34.8%，最常见的TRAEs仍是外周水肿（67.1%），因TRAEs导致的暂停用药、药物减量和永久停药发生率分别为43.1%、33.5%和14.7%。
KUNPENG研究：是一项开放、多中心单臂临床注册Ⅱ期研究。截至2022年8月，研究共纳入113例患者，其中52例患者存在MET 14外显子跳变。32.7%（17/52）的患者既往接受过晚期或转移性NSCLC的系统性治疗；患者接受伯瑞替尼治疗（200mg，BID），28天为一个周期。
盲态独立影像评估委员会（BIRC）评估的总体客观缓解率（ORR）为75.0%，中位持续缓解时间（mDoR）为15.9个月，中位无进展生存期（mPFS）为14.1个月，中位总生存期（mOS）20.7个月。初治患者ORR为77.1%，经治患者ORR为70.6%。肺癌脑转移患者、肝转移患者、以及高龄患者（年龄≥75岁）人群均可从伯瑞替尼治疗中取得获益，ORR分别为100.0%、66.7%、85.7%。安全性方面，整体安全耐受，常见不良反应为水肿，无潜在光毒性、超敏反应、头痛等，合并用药安全性风险较低。
这是一项多中心、单臂，开放式的2期临床试验，在中国的32家医院进行。纳入的中国患者年龄 ≥ 18岁、患有MET外显子14跳跃突变的局部晚期或转移性肺肉瘤样癌及其他非小细胞肺癌、一种或多种标准治疗后疾病进展或毒性不耐受或被认为不适合接受临床标准治疗、未接受过MET抑制剂治疗，并具有可测量疾病。患者口服赛沃替尼600 mg (体重 ≥ 50kg)或400 mg (体重 < 50 kg) ，每天一次，直到疾病发展、死亡、毒性不耐受、开始使用其他抗癌治疗、治疗不依从、患者退出或患者停药。
主要终点为客观反应率（ORR），定义为经独立影像评估委员会(IRC)确认完全缓解或部分缓解的患者比例。ORR达到30%被认为是具有临床意义的界值，如果肿瘤疗效可评价集中观察到的ORR双侧95%可信区间下限大于30%，被认为接受赛沃替尼治疗是有效的。主要终点在肿瘤可评估集中（包括基线时有可测量病变的所有接受治疗的患者，且至少在基线后有一次计划的肿瘤评估或存在放射学疾病进展的患者）进行评估，并在全分析集中（包括所有接受至少一剂赛沃替尼的患者）进行敏感性分析。安全性评估也在全分析集中进行。
研究结果：自2016年11月8日到2020年8月3日，84例具有MET外显子14跳跃突变的患者进入筛选。其中70例患者入组接受了赛沃替尼治疗并列入全分析集。IRC 定义的肿瘤可评估集包括61名患者。入组人群具有年龄大，肿瘤分期晚，脑转移比例及PSC比例高，肿瘤负荷大的特点（见下图）。1. 在肿瘤疗效可评估集中，IRC评估的ORR为49.2%（95% CI, 36.1- 62.3；30/61例），达成了预设的统计假设。中位应答时间（TTR）为1.4个月，疾病控制率（DCR）为93.4%，中位缓解持续时间（DoR）为8.3个月。 2. 在全分析集（FAS）中，IRC评估的ORR为42.9%（95% CI, 31.1–55.3；30/70例），DoR为8.3个月，PFS为6.8个月，6个月和12个月的无进展生存率分别为52%和31.9%，中位OS为12.5个月。这些疗效数据提示赛沃替尼治疗起效迅速、缩瘤效果好、持续时间长。![]()
靶病灶较基线瀑布图
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治疗持续时间游泳图
3. 在不同病理类型中，a. 在PSC这类恶性程度高的NSCLC亚型中（n=25），IRC评估的ORR为40%（95% CI, 21.1- 61.3），DoR为17.9个月，PFS为5.5个月；b. 在其他NSCLC亚组中（n=45），IRC评估的ORR为44.4%（95% CI, 29.6- 60.0），DoR为8.3个月，PFS为8.3个月。 4. 在不同治疗线数中，a. 在经治患者中（n=42），IRC评估的ORR仍有40.5%，DCR达83.3%，DoR为9.7个月，PFS为6.9个月。b. 初治亚组分析（n=28），IRC评估的ORR仍有46.4%，DoR为5.6个月，PFS为5.6个月。 5. 在脑转移患者中，15位基线合并脑转移的患者经赛沃替尼治疗后颅内病灶缩小或维持稳定。事后亚组分析发现IRC评估颅外ORR为46.7%，DCR高达93.3%，PFS为6.9个月。
该研究纳入了高比例PSC患者、经治人群和基线合并脑转移患者，但不论病理类型、既往治疗线数、是否存在脑转移，赛沃替尼均展示出了良好的肿瘤缓解和疾病控制。
安全性：70例名接受赛沃替尼治疗的受试者均报告了至少一种与治疗相关的不良事件。最常见的任何级别的治疗相关不良事件是外周水肿（54%）、恶心（46%）、ALT升高（39%）和AST升高（37%）。32例 (46%) 患者发生了 3 级及以上级别的治疗相关不良事件，其中最常见的是AST升高（13%）、ALT升高（10%）和外周水肿（9%）。17例 (24%) 患者出现治疗相关的严重不良事件，1例肺肉瘤样癌患者因肿瘤溶解综合征而死亡【该患者基线肿瘤负荷大 （右肺病灶134mm）, 并在用药后肿瘤急剧缩小 （用药后13天，右肺病灶76mm），最终在用药后第15天诊断肿瘤溶解综合征去世】。
GLORY研究：是一项单臂、开放、国际多中心的2期研究（NCT04270591），纳入具有METex14跳变的局晚期或转移性非小细胞肺癌患者，接受谷美替尼300mg qd治疗。研究的主要终点是盲态独立影像评估委员会（BIRC）评估的总体客观缓解率（ORR）。
研究共计入组84例患者，79例患者纳入有效性分析集，其中初治患者44人，经治患者35人。中位随访时间为13.5个月。整体患者的ORR为66%，在初治患者中ORR达71%，经治患者中ORR也达到60%；中位反应持续时间（mDOR）在整体患者中为8.3个月，在初治和经治患者中分别为15.0和8.2个月。整体患者的中位无进展生存期（mPFS）为8.5个月，在初治和经治患者中分别为11.7个月和7.6个月；整体患者的中位总生存期（mOS）达17.3个月，其中初治患者尚未达到，经治患者达16.2个月。脑转移：基线脑转移的13例患者ORR为85%（11/13），其中5名患者的脑转移病灶在研究者评价中被选择为靶病灶并有治疗后测量，该5名患者治疗后均观察到脑转移病灶缓解。
在安全性方面，谷美替尼最常见的不良反应为水肿，整体安全可控。
Ou等报道了1例初治时MET 14外显子D1010H突变（丰度44%）伴有低丰度MET 14外显子Y1230C（0.3%）的NSCLC患者，克唑替尼治疗13个月疾病进展，此时再次检测发现D1010H突变丰度仅为11%，而Y1230突变丰度达3%。而另1例MET 14外显子D1010H突变的肺鳞癌伴有多发骨转移和肝转移患者，接受克唑替尼治疗后，疾病部分缓解达8个月。后续出现新的肝转移灶，取肝脏新生结节活检经检测为MET基因二次突变（D1228突变）。Jin等报道了一例MET 外显子14 c.3082-3082+15del16突变同时伴有MET外显子5的C526F突变晚期肺腺癌老年患者在接受过克唑替尼（7个月）和卡博替尼（1个月）治疗后，再次NGS提示MET外显子19的D1246N突变和MET外显子14的c.3081-3082+14缺失突变。从这些案例可以看出对于克唑替尼治疗后，耐药机制以突变丰度的下降和MET突变位点的改变为主。
2019ASCOAbstr9006研究选择接受MET -TKI治疗的IV期MET外显子14突变的肺癌患者。在可行的情况下，收集肿瘤和/或血浆样品，优先配对TKI前后标本的收集。对肿瘤样品进行靶向质谱分析（Nantomics）和DNA-（包括MSK-IMPACT）/基于RNA（MSK-Fusion）的新一代测序（NGS）。血浆cfDNA进行NGS检测，评估患者靶向治疗的ORR和无进展生存期（PFS）（RECIST v1.1），该研究共纳入74名患者，均接受了MET-TKI治疗（接受过1种TKI n=55；≥2种TKIsn=19）。91%的患者接受克唑替尼作为一线TKI。肿瘤组织中在TKI治疗前的MET水平（范围0-2120 amol/μg）与结果相关：在可检测MET组中ORR 63%（n=7/11），中位PFS 6.9个月；检测不到MET组中的 ORR为 0%（n=0/5），中位PFS 4.6个月（PFS的HR为0.3）。TKI治疗前RAS途径激活与反应相关：在KRAS / NF1/RASA1突变中ORR 为0%（n=0/6），而其他的ORR为29%（n=25/87）。使用TKI前KRAS表达水平观察到相似的结果（n=16，均具有可检测的KRAS水平）：KRAS≥700amol/μg中的ORR 是0%（n=0/2）和<700 amol /μg 的ORR 是50%（n=7/14）。在29名观察到获得性耐药患者中（Jackman标准），其中9名患者使用成对的治疗前/治疗后样本。在2/9患者（22%）中发现了靶向获得性耐药机制：MET D1228N（n=1），HGF扩增（n=1）。潜在的脱靶获得性耐药机制在5/9（44%）中发现：KRAS G13V（n=1），RASA1 S742 *（n=1），MDM2扩增（n=2），EGFR扩增（n=1）。
研究对多个耐药性突变进行了药物敏感性测试，得出了一下图表（绿色为比较敏感，黄色为中等敏感，红色为不敏感）。不同药物对不同位点的敏感性大有不同，也就意味着临床用药还是要依赖基因层面的指导，才能更针对性的精准治疗。治疗讲究个体化，而不是盲目的按标准序贯给药。
有趣的是，1型TKI耐药后出现的Y1230C/D/S/H/N或D1228E/G/H/N位点突变，占比高达64%，可用2型TKI治疗；反之，2型TKI耐药性突变L1195F/V及F1200I/L，其中F1200占比高达72%，也可用1b型TKI治疗（注意克唑替尼是Ia型，这个时候是不能用的）。对于其他继发突变（包括G1163E/R），Capmatinib及Merestinib的敏感性比克唑/卡博替尼更好，提示这两种药具有潜在保底治疗能力，日后或可成为后线挽救耐药的方案，G1090和V1092在除去Tepotinib之外的所有的I型MET靶向药物中被发现。参考文献
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