近日，山东大学齐鲁医院神经外科李刚教授与薛皓教授团队在神经肿瘤领域国际顶级期刊、神经肿瘤学会的官方期刊Neuro-Oncology （中科院1区Top期刊，IF：16.4）上发表题为“O-GlcNAcylation stabilized WTAP promotes GBM malignant progression in an N6-methyladenosine-dependent manner”的研究成果。该研究揭示了O-GlcNAc糖基化修饰与m6A甲基化表观遗传修饰、肿瘤细胞间充质转化等过程串扰共同调控GBM抑制性免疫微环境形成和免疫逃逸，为揭示细胞内复杂的调控网络提供了新的视角，也为开发针对性治疗策略奠定了理论基础。山东大学齐鲁医院神经外科李刚教授、薛皓教授和邓林教授为该论文共同通讯作者，山东大学齐鲁医院神经外科博士研究生邱佳伟和赵荣荣为论文共同第一作者，山东大学齐鲁医院为论文第一单位。
上游调控机制研究发现， WTAP 蛋白的稳定性可通过糖基化酶OGT 介导的O-GlcNAc糖基化修饰和去泛素酶USP7 介导的去泛素化协同增强。 进一步下游机制研究发现， WTAP可以促进LOXL2的m6A修饰，以IGF2BP2依赖的方式增强LOXL2 mRNA的稳定性，促进LOXL2蛋白的分泌。 然后，LOXL2与肿瘤细胞上的整合素α5β1相互作用，激活FAK-ERK信号，以自分泌方式诱导其间充质转化；同时，分泌的LOXL2 还激活了髓系巨噬细胞（MDMs）上的整合素α5β1-FAK-ERK 轴，通过旁分泌途径促进MDMs的M2极化形成，从而导致T细胞衰竭，最终诱导GBM免疫逃逸。 最后，课题组发现OGT的抑制剂（抑制WTAP的O-GlcNAc糖基化修饰）与LOXL2 拮抗剂（破坏 MES亚型GBM细和MDMs 的相互作用）相结合，可增强GBM对PD-1 抑制剂的敏感性。
REF: Jiawei Qiu, Rongrong Zhao, Caizhi Ma, Qingtong Wang, Boyan Li, Yanhua Qi, Ziwen Pan, Shulin Zhao, Shaobo Wang, Zijie Gao, Xiaofan Guo, Wei Qiu, Weijie Tang, Xing Guo, Lin Deng, Hao Xue, Gang Li, O-GlcNAcylation stabilized WTAP promotes GBM malignant progression in an N6-methyladenosine-dependent manner, Neuro-Oncology, 2024;, noae268, https://doi.org/10.1093/neuonc/noae268
通讯作者简介
李刚 教授
山东大学齐鲁医院
主任医师，山东大学二级教授，博士生导师；
山东大学脑与类脑科学研究院副院长，神经外科学科带头人；
泰山学者攀登计划专家，新一批享受政府特殊津贴专家。
主要兼职：
山东省医学会脑胶质瘤多学科联合委员会主任委员
中国医师协会脑胶质瘤专业委员会副主任委员
山东省医学会第十五届理事会理事
山东省医学会神经外科分会前任主委
《中华神经外科杂志》、《中华神经外科杂志（英文）》、《Neurosurgery》中文版编委
近五年主要科技奖励：
2019年11月获得山东省科技进步一等奖（第一位）
2022年12月获得山东省科技进步一等奖（第一位）
其他学术成就：
先后承担国家自然科学基金面上项目7项，国家自然科学基金重大培育项目1项，国家"十二五"重大科技支撑计划子课题2项，山东省重大科技创新工程1项，山东省自然科学基金，省科技发展计划等省部级课题10余项；授权国家发明专利18项（转化4项）、实用新型专利4项，软件著作权3项；以第一或通讯作者在Molecular Cancer、Advanced Science、Neuro-oncology、Autophagy、Theranostics、Clinical Cancer Research等国际著名学术期刊发表论文160余篇，其中SCI收录130余篇；已培养博士后5人，在站博士后6人，博士研究生52人，硕士研究生97人
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薛皓 教授
山东大学齐鲁医院
医学博士，教授，副主任医师，博士研究生导师
山东大学齐鲁医院神经外科主任助理
国家级“万人计划”青年拔尖人才称号获得者，泰山学者青年专家
主要兼职：中国医师协会胶质瘤专业委员会药物与生物治疗学组秘书、山东省医学会脑胶质瘤多学科联合委员会委员兼秘书、山东省医学会神经外科分会委员兼学术发展学组秘书、山东省生物医学工程学会医疗器械专委会常务委员等
近五年主要科技奖励：2019年11月获得山东省科技进步一等奖、2022年12月获得山东省科技进步一等奖
其他学术成就：主持国家自然基金项目3项，科技部重大专项子课题1项，省部级项目5项；授权国家发明专利17项（转化4项），实用新型专利2项，软件著作权3项；发表SCI论文80余篇，第一及通讯作者发表中科院一区论文20余篇（ESI高被引论文3篇）
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邓林 教授
山东大学齐鲁医院
医学博士，山东大学齐鲁医院副主任医师
山东省医学会神经外科学分会委员
山东省医师协会神经外科医师分会委员和神经介入专委会复合手术学组副组长
从事脑动脉瘤、脑动静脉畸形、脑动静脉瘘、脊髓血管畸形、颈动脉狭窄、椎动脉狭窄等出血性和缺血脑血管疾病诊断和手术治疗，尤其擅长脑、脊髓血管病的复合手术治疗。主持国家自然科学基金青年项目1项，参与国家自然科学基金5项，以第三位完成人获得山东省科学技术进步一等奖1项、二等奖1项
从事脑动脉瘤、脑动静脉畸形、脑动静脉瘘、脊髓血管畸形、颈动脉狭窄、椎动脉狭窄等出血性和缺血脑血管疾病诊断和治疗。尤其擅长脑、脊髓血管病的复合手术治疗
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