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题目：Single-cell multi-omics map of human fetal blood in Down syndrome
期刊：Nature
IF：69.504
发表时间：2024年9月25日
通讯作者单位：剑桥大学
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-024-07946-4
主要内容：
对胎儿血细胞生成部位的基因调控和细胞群的深入研究为为什么唐氏综合征患儿易患白血病提供了线索。
大约每 1,000 人中就有一人出生时患有唐氏综合症，这种疾病的特点是 21 号染色体的额外副本（21 三体）。Marderstein 检查使唐氏综合征患儿易患白血病的血癌的细胞和分子特征。
据报道，唐氏综合征患者存在许多发育、行为和认知特征（表型）。与普通人群相比，这些人还面临更高的患阿尔茨海默病和儿童白血病等疾病的风险。确定支持这些特征和疾病易感性的基因和分子机制很复杂，因为唐氏综合症患者有 3 个拷贝的 200 多个蛋白质编码基因，以及 3 个拷贝的非蛋白质编码元件，如 RNA，所有这些元件的表达都随时间变化，并且在不同组织和细胞类型之间变化。
Marderstein 及其同事研究了 21 三体在胎儿生长过程中何处以及如何扰乱血细胞的发育（造血），以及这如何使唐氏综合征患儿面临患髓性白血病的风险。在造血过程中，干细胞可以分化成髓系细胞（如红细胞、巨核细胞（形成血小板的细胞）和先天免疫系统的细胞，包括单核细胞和巨噬细胞）或淋巴系细胞，如 T 细胞和 B 细胞，它们属于适应性（获得性）免疫系统。髓系白血病的特征是髓系祖细胞过量产生，尤其是产生红细胞和巨核细胞的祖细胞。
Marderstein 及其同事结合了三种单细胞测序方法，提供了单个三体血细胞以及在生命早期支持它们的细胞的全面快照。作者检查了基因表达（通过评估 RNA 转录）、表观遗传机制对基因表达的控制（通过观察 DNA 对转录机制的可及性），以及这些细胞在胎儿发育过程中血细胞产生的两个主要部位（肝脏和骨髓）的空间组织。
Marderstein 等人证实了之前的发现三体性胎儿肝脏的红细胞（也称为红细胞）和巨核细胞的比例增加，以及 B 细胞发育的缺陷。此外，作者表明，三体性胎儿肝脏富含可在一生中产生所有类型的成熟血细胞的细胞——造血干细胞 （HSC） 和多能祖细胞——并且这些细胞比具有两个 21 号染色体拷贝的胎儿肝脏中的细胞（二倍体）中的细胞增殖性更强。值得注意的是，这种增强的增殖能力在三体性骨组织中未见，强调表型是由 21 三体和特定组织环境驱动的。在骨髓中，作者发现了骨细胞祖细胞发育的变化，这可能是唐氏综合症患者出生后出现的一些骨骼缺陷的基础。
通过检查基因转录，Marderstein 等人表明，与 21 三体相关的细胞扰动不受 21 号染色体上任何单个基因的控制。相反，需要增加 21 号染色体上至少三分之一的基因表达，才能对受影响的谱系（红细胞和巨核细胞祖细胞、B 细胞和骨细胞）产生全基因组影响。这种转录特征因细胞类型而异，由与细胞增殖和分化相关的基因组成。转录特征还指向称为线粒体的产生能量的细胞器功能障碍，以及氧化应激的增加。这是一种由高水平的活性氧 （ROS） 引起的细胞状态，活性氧 （ROS） 是参与许多细胞过程（包括 DNA 损伤）的信号分子。
作者继续表明，一种名为 GATA1 的基因在三体性胎儿肝脏的 HSC 中上调。这种上调是值得注意的，因为 GATA1 编码一种控制红细胞和巨核细胞发育的转录因子，并且在所有患髓性白血病的唐氏综合征儿童中都发生突变。GATA1 突变已被证明与 21 三体合作，以进一步增强巨核细胞祖细胞群的扩增，损害终末巨核细胞成熟并引发白血病。
Marderstein 及其同事还表征了三体胎儿肝脏中单个造血细胞的表观基因组（表观遗传变化的集合），从而为控制观察到的表型的基因调控机制提供了见解。使用复杂的生物信息学工具，作者确定了在三体胎儿肝脏中比在二体样本中更丰富的 HSC 亚群。他们表明，一个亚群比其他亚群增殖性更强，并且准备分化为红系，这与在细胞水平上看到的情况相呼应。作者还发现，21 三体导致染色质（DNA 的包装形式）重塑，这使得关键转录因子（如 GATA1、RUNX1 和 MECOM）能够与 DNA 结合，尤其是在称为增强子的调节区域，促进转录。
此外，在三体 HSC 中，GATA1 基因本身被重塑，并且比双体 HSC 更容易被转录因子获取。这至少部分解释了 GATA1 的上调，并可能进一步加强三体 HSC 的红细胞和巨核细胞偏倚。最后，作者使用了已知与血液疾病相关的遗传变异数据集确定转录机制可访问的基因，其上调可能导致胎肝三体 HSC 中出现的红细胞偏倚。
总体而言，本研究支持一个模型，其中 21 三体决定了一连串事件，这些事件创造了允许髓系白血病发展的细胞条件（图 1）。这些情况包括增殖性、红细胞偏倚性胎儿 HSC 亚群的富集，这些 HSC 的 ROS 水平升高。ROS 是强大的突变致使剂，可以促进 GATA1 突变的出现，这将进一步增强在自我强化环中观察到的表型。值得注意的是，这些特征强烈表明了一个选择性过程，其中最适应的具有可接近染色质的三体胎儿 HSC 在受孕后 12-14 周就已经被选中。确定 Marderstein 等人描述的表观遗传、转录组和细胞变化的动力学，将进一步了解 21 三体如何指导胎儿肝脏和骨髓中的这种启动状态。
2021 年发表的一份报告显示，三体性胎儿骨髓 HSC 也准备向红系分化——尽管该研究未评估表观基因组5.同年发表的另一项研究发现，在胎儿肝细胞中启动白血病（白血病前期）需要额外的 21 号染色体拷贝，但有趣的是，它并不是进展为髓性白血病所必需的。
Marderstein 等人构建的综合图谱是一种宝贵的资源，可用于检查唐氏综合征儿童白血病进展过程中表观遗传学、转录组学和细胞特征的演变。它还将有助于进一步剖析 HSC 与其环境之间的细胞间通讯，并广泛扩展科学家对白血病和其他癌症易感性的理解。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07946-4
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