论文ID
题目：Mechanisms that clear mutations drive field cancerization in mammary tissue
期刊：Nature
IF：69.504
发表时间：2024年9月4日
通讯作者单位：荷兰癌症研究所
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-024-07882-3
主要内容：
促癌突变在健康组织中很常见，但很少导致肿瘤形成。对小鼠乳腺的研究揭示了限制细胞致癌能力的三种保护机制。
在过去的几年里，越来越多的 DNA 测序研究强调了癌症发展的复杂性。结果强调了研究健康组织的遗传景观以了解疾病如何在细胞水平上产生的必要性。作者揭示健康小鼠乳腺中出现的保护机制，以对抗具有促癌（致癌）突变的细胞的生长。致癌突变在乳腺和其他健康组织中非常常见。
Ciwinska 及其同事将荧光标记的小鼠细胞的命运进行了比较，这些细胞被改造为在已知与乳腺癌相关的基因（如 Brca1 和 Trp53）中携带致癌突变，与缺乏此类突变的细胞的命运进行了比较。他们检测到了乳腺中阻止癌症的各种类型的机制（图 1）。随着时间的推移，具有 Brca1 和 Trp53 突变的小鼠发展为类似于与 BRCA1 基因突变相关的人类乳腺癌的乳腺肿瘤。然而，许多携带致癌突变的细胞在乳腺的导管区域扩散而不形成肿瘤，类似于具有与癌症无关的突变（中性突变）的细胞群如何通过称为野定植的过程填充乳腺上皮细胞（上皮）。
小鼠乳腺上皮包含各种细胞群，包括长寿命干细胞（乳腺干细胞和上皮祖细胞）及其短寿命后代。通过跟踪来自同一谱系（克隆）的细胞群的大小和数量，以及随着时间的推移与中性或致癌突变相关的细胞群，Ciwinska 描述乳腺的保护水平之一。研究人员发现，大多数短寿命克隆，包括那些具有致癌突变的克隆，都有后代细胞在几个月内死亡。然而，少量携带致癌突变的克隆仍然存在，这表明这些是长寿的干细胞衍生克隆，已经扩散到整个乳腺上皮。
然而，乳腺中的干细胞动力学比其他健康组织中的干细胞动力学更复杂。在大多数具有通过自我更新和分化周期被替换的细胞群的成体组织中，干细胞克隆的数量通过随机细胞丢失和替换的过程增加（扩大），从而产生可预测的干细胞命运模式和平均克隆大小。
但是，在乳腺中，荷尔蒙调节对干细胞动力学有直接影响。激素水平在发情周期（在非人类哺乳动物中观察到，包括小鼠）和月经周期（在人类中）中波动，尤其是雌激素，在排卵前达到峰值，如果没有怀孕，则达到周期中的最低水平。雌激素可以促进乳腺中细胞分裂和上皮细胞的增殖，导致乳腺导管伸长和称为肺泡的结构出芽。因此，研究这些周期性变化对携带致癌突变的细胞增殖的影响是一个有趣的研究领域。
Ciwinska 等人发现乳腺中单个克隆大小的较大变化遵循对数正态分布，这意味着大小变化很大，但大多数克隆很小，少数克隆要大得多。这种模式通常出现在细胞生长或丢失相互关联的过程中。使用监测细胞分裂的技术（增殖测定和活体显微镜检查），作者观察了乳腺导管网络如何局部形成和导管侧支的丢失，这与乳腺干细胞的周期性更新一致，并与每只小鼠发情周期的各个阶段相关。该小组生成的数学模型估计，每个干细胞只支持少数未更新的祖细胞，这与许多克隆的早期丢失一致。
一些突变克隆偶然存活并扩展到干细胞单位之外，形成跨越大部分导管上皮网络的突变细胞的凝聚场。这种扩张使组织易发生肿瘤转化。
然而，导管中细胞的线性、带状组织最终限制了克隆的进一步扩增。这种结构限制了突变细胞的可用空间，并迫使它们进入一个狭窄的受限区域，这使得这些克隆更难超越邻近细胞并在上皮的较大区域定植。由发情周期介导的侧支周转充当几何约束，进一步限制突变克隆的扩增能力，从而提供另一层保护，防止突变细胞不受控制的定植。
Ciwinska 及其同事的发现表明，在获得中性或致癌突变后，干细胞区室中存活的克隆会经历有限的短期传播，主要限于干细胞后代细胞。然而，发情周期的影响驱动克隆快速扩增并增加对肿瘤形成的敏感性，突出了激素影响和组织动力学在乳腺癌易感性中的关键作用。
在临床上，这一发现强调了早期检测携带致癌突变的克隆并监测其在整个月经周期中的扩增趋势的重要性，尤其是在高危个体中。将当前的荷尔蒙谱与脱落到血液中的癌细胞（称为循环肿瘤 DNA）或可能来自母乳中脱落的细胞的 DNA 中的致癌突变的检测相结合，可能会增强风险评估并改善治疗结果。
此外，Ciwinska 及其同事的研究结果超出了乳腺，为荷尔蒙调节如何影响子宫内膜、子宫和卵巢等其他生殖器官的克隆动力学提供了见解。作者的研究强调了致癌突变与周期性雌激素水平之间的相互作用——这是在这些组织中起关键作用的因素。
然而，将这些发现从小鼠模型转化为人类乳腺组织需要考虑几个关键差异。至关重要的是，小鼠和人类的乳腺结构差异很大。小鼠乳腺相对简单，由一个分支的导管系统组成，没有称为小叶肺泡结构的广泛成分。相比之下，人类乳腺组织更复杂，以小叶和肺泡为特征，它们分化成产奶细胞。小鼠和人类的荷尔蒙调节和发情或月经周期也存在显着差异，因为小鼠发情周期中的雌激素波动不如人类明显。黄体酮水平的差异也可能影响突变克隆的细胞动力学。
因此，在人类研究中验证这些观察结果至关重要。未来，将组织收集时的荷尔蒙周期数据与通过基因组测序等技术检测到的乳腺组织样本中致癌克隆的存在和行为相结合，将有助于随着时间的推移表征这些克隆，并深入了解它们发生肿瘤转化的潜力。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07882-3
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