【麻海新知】持续炎症-免疫抑制-分解代谢综合征的危险因素、生物标志物和生物学机制

健康科学 2024-07-15 06:01 上海

背景

约7.6%的危重症患者发展为慢性危重症（CCI），其定义为ICU住院时间（LOS）14天以上，并有持续的器官功能障碍的证据，30%~50%的患者表现出持续的炎症、免疫抑制和分解代谢综合征（PICS）。PICS是由器官衰竭、炎症、免疫抑制剂导致反复感染、代谢紊乱和肌肉萎缩的自我延续循环组成。这些患者通常需要长期康复和频繁再次入院，最终导致无痛死亡。CCI和PICS之间存在许多重叠的临床和病理特征，其因果关系存在三种可能性：PICS代表了CCI的病理生理机制，在CCI之前发病；PICS是CCI中持续器官功能障碍的结果；PICS是CCI的亚型，这意味着存在其他亚型（图1）。了解危险因素和诊断性生物标志物的验证将有助于早期识别和预防或及时开始治疗。近期，BrJAnaesth在线发表来自来自英国剑桥大学、伯明翰大学及伦敦玛丽女王大学四位学者撰写的系统综述和荟萃分析，对PICS的危险因素、生物标志物和生物学机制进行了详细的剖析。

方法

该研究使用下述数据库：MEDLINE、CENTRAL和EMBASE。纳入标准按照PICS的原始定义：①ICU住院10天或住院时间>14天；②C反应蛋白（CRP）>1.5mg/L；③淋巴细胞总数<0.80×10⁹/L；④血清白蛋白<30g/L，视黄醇结合蛋白<0.1g/L，肌酐身高指数<80%，住院期间体重下降>10%或BMI<18kg/m²。为了确保纳入所有可能相关的研究，选择了较低的CRP阈值，即>0.5mg/L。

图1 PICS的危险因素及病理生理机制概述图。该图显示了与PICS相关的致病性系统环境，并有助于炎症、免疫抑制和分解代谢的自我延续循环，从而导致惰性死亡。

结果

研究在三个数据库中六篇论文符合纳入标准。六项研究中有五项是单中心回顾性队列研究，其余一项是前瞻性队列研究。其中四项研究在中国进行，一项在日本进行，一项在荷兰进行。

危险因素

所有六项研究中两项显示年龄与PICS发病率增加有关。有两项报告了BMI结果：一项显示较低的BMI是PICS的危险因素，而另一项则没有。两项研究报告了APACHEII评分与PICS之间的关联，两项研究发现组间没有差异。有两项报告了Charlson合并症指数评分与PICS相关。有两项报告了SOFA（序贯器官衰竭评估）评分与PICS相关。所有六项研究均报告性别与PICS之间没有关联。一项研究报告PICS与急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、类固醇、免疫抑制剂、血管加压药、体外膜肺氧合（ECMO）和第14天休克相关。

六项研究中有五项报告PICS与较长的ICU留滞时间相关，但与医院住院时间无关（三项研究）。在三项研究中，PICS与脓毒症的发病率较高相关。另一项研究显示，PICS和非PICS在早期脓毒症方面没有差异，但晚期脓毒症的发生率更高（入院第7天后）。一项研究报告称，ICU获得性PICS感染的发生率较高，而另一项研究发现两组之间的继发感染没有差异。两项研究表明，PICS与肺炎有关，一项与导管相关性血流感染有关，一项研究显示感染部位之间没有差异。

在四项研究中，PICS与需要机械通气有关。六项研究中有三项报告了肾脏替代疗法（RRT）的相互矛盾的发生率：两项研究证实了这种关联，而一项针对SLE患者的研究则没有。外科手术也有类似的冲突关系。输注血液制品，特别是红细胞、血浆和血小板，被证明与PICS相关。在另一项研究中，PICS与大规模输血方案之间没有关联。

血液结果和生物标志物

综合研究的荟萃分析显示，与非PICS组相比，PICS组的CRP较高、而白蛋白和淋巴细胞计数较低。PICS与低淋巴细胞总数、低白蛋白、低血红蛋白和血小板计数相关，与升高的炎症标志物，即降钙素原和白细胞介素-6（IL-6）、高乳酸水平和弥散性血管内凝血有关联（图2）。

图2森林图表示研究报告生物标志物结果，通过使用频率主义元分析展示加权平均差异

结论

尽管老年患者和有合并症的患者发生持续炎症-免疫抑制-分解代谢综合征的风险可能更高，但获得性危险因素(如损伤严重程度)可能比患者自身特征更能预测PICS。PICS有许多潜在的生物标志物，但已经进行了有限的验证研究。

述评

本文通过荟萃分析综述了PICS的临床特点，并阐述了其可能存在机制，为后续PICS临床与基础研究提供一定的方向指导。在危险因素方面，纳入的研究显示，PICS与较高的APACHEII评分、SOFA评分、ARDS、机械通气、RRT、输血、ECMO以及使用类固醇、免疫抑制剂和血管加压药相关，与年龄无关。在血液检查和生物标志物方面，C反应蛋白、淋巴细胞和白蛋白水平是PICS诊断标准的一部分。尽管异质性很高，荟萃分析证实了PICS和非PICS之间这些生物标志物的预期差异。

在动物和人类研究中，贫血和凝血功能障碍都与CCI和PICS有关。需要进一步的研究来确定凝血功能障碍和微血栓形成在PICS临床轨迹中的作用。但有几项研究将脂质水平作为CCI的生物标志物，其中一项研究提示脂蛋白水平较低、SOFA评分较高、内皮功能障碍增加，CCI发生率较高（图3）。

尽管临床对PICS概念已经广泛接受，但其临床诊断仍需要进一步明确。同时，PICS与免疫抑制相关，可导致患者反复感染，其定义以淋巴细胞<0.80×10⁹/L为标准，而研究认为PICS不仅存在获得性免疫抑制，还包括单核细胞HLA-DR表达下调，中性粒细胞吞噬功能下降，DC抗原提呈功能减低，抑制性免疫细胞如骨髓来源抑制细胞和调节性T细胞增多等。然而，PICS究竟是以固有免疫还是获得性免疫抑制为主尚不清楚。

图3 PICS的潜在生物标志物概要图。该图突出了一系列生物标志物，按病理生理机制组织，以及它们在PICS的早期诊断、预测和监测中的潜在效用。

急性骨髓生成导致一组异质性诱导型未成熟髓样细胞扩增，称为骨髓来源抑制性细胞(MDSC)。MDSC在保护宿主先天免疫和介导炎症方面发挥作用。脓毒症后，MDSCs保持升高6周，并在2周后抑制T细胞增殖和IL-2产生。它与ICU住院时间、继发感染和功能障碍预后相关。脓毒症后炎症标志物升高可持续至少28天。信号分子可能介导PICS的持续炎症。PRRs与两个来源的信号分子结合。外源性PAMPs产生于潜伏病毒感染或医院感染的再激活。PAMPs触发树突状细胞成熟，进行抗原加工，MHC表达，并迁移到淋巴结刺激T细胞。其次，受损细胞的内源性，如核DNA、HMGB1和S100，这些分子模式在脓毒症患者入院期间升高，并导致PICS持续低度炎症。炎症导致氧化应激和随后的线粒体功能障碍和生物能量衰竭，进一步加重炎症途径。这会导致炎症和器官损伤的自我延续循环。

此外，CCI和PICS患者会经历长期的肌肉萎缩和恶病质，这是由于肌肉蛋白质合成和分解之间的平衡被破坏所致。肌肉损失可达每天2%~3%，在急性期最迅速，但在长期危重疾病中，这种分解代谢状态持续长达30天。危重病人的肌肉活检显示肌内炎症和肌细胞坏死，同时伴有中性粒细胞和巨噬细胞浸润。全身性炎症作为一种抗合成代谢信号，减少肌肉蛋白质合成，增加胰岛素抵抗，导致葡萄糖利用受损和肌肉萎缩。

线粒体功能障碍导致线粒体数量和密度降低，线粒体肿胀在危重症中已有报道。由此产生的生物能量危机导致肌细胞坏死和活检中观察到的肌内炎症。一项针对ICU获得性虚弱的通气患者的研究支持了这一点，该研究显示，与对照组相比，骨骼肌中的有氧ATP合成减少了50%，这与线粒体复合物III和IV的消耗有关。

固有免疫和获得性免疫各组分在PICS免疫功能抑制中的相对重要性仍不明确，这也决定PICS免疫调节治疗的靶标和干预策略并不相同。免疫代谢学为阐述危重病免疫炎症与代谢关系提供了新研究方向，免疫细胞代谢异常可介导免疫炎症反应紊乱，但PICS时机体免疫细胞代谢模式仍有待阐明。针对免疫细胞代谢分子实施靶向干预有可能开拓免疫调节治疗的新领域。

编译：钱爽

述评：万小健

原始文献：

Chadda KR, Blakey EE, Davies TW, Puthucheary Z. Risk factors, biomarkers, and mechanisms for persistent inflammation, immunosuppression, and catabolism syndrome (PICS): a systematic review and meta-analysis. Br J Anaesth. 2024:S0007-0912(24)00201-0. doi: 10.1016/j.bja.2024.03.038.