围手术期应用艾司氯胺酮防治术后抑郁研究进展

1山东第二医科大学麻醉学院，潍坊 261053；2济宁市第一人民医院麻醉手术部，济宁 272011；3天津医科大学总医院重症医学科，天津 300052；4天津医科大学总医院麻醉科，天津 300052

【综述】

抑郁自古就有记载，19世纪中期逐渐展开相关研究，根据抑郁的成因、症状、严重程度等，研究者提出了多种抑郁的类型和概念，之间常常互相重叠，界限不明，目前抑郁的定义仍泛化而模糊，既包括抑郁情绪，又包括抑郁症的症状，甚至包括抑郁症本身。其中术后抑郁（postoperative depression， PD）是一种特殊的抑郁类型，发生在手术之后，与疾病、麻醉、手术、疼痛等应激因素有直接关系，患者常感到情绪低落、兴趣或快乐减少、精力不足、思考困难，躯体上可能出现睡眠障碍、食欲变化、不明疼痛，严重者甚至出现自杀想法或行为。作为一种术后并发症，PD与术后谵妄（postoperative delirium， POD）有相似之处，但POD表现为意识水平降低、认知功能减退、感知障碍和行为异常，通常在术后立即发生，一般只持续几小时到几天。而PD则会持续几周、数月甚至更久。且PD的诊断以抑郁量表的结果为标准，POD则以意识错乱评估方法作为诊断标准。全球每年约2.34亿患者接受手术治疗，约24%的手术患者会出现较为显著的PD，近50%的骨科患者会产生PD，这严重损害患者健康，延长患者住院时间、增加医疗开销和病死率，研究表明PD对接受心脏手术的患者有致命影响。针对PD，理应在围手术期进行防治，传统的抗抑郁药物见效缓慢（6~12周），不适合在围手术期应用，而具有速效抗抑郁作用的全身麻醉药艾司氯胺酮进入视线。

氯胺酮作为一种静脉麻醉剂，具有催眠、镇痛、遗忘和分离性麻醉的作用，常应用于儿科、产科等手术。早年氯胺酮被发现具有快速抗抑郁效果，在重度抑郁症和难治性双相情感障碍患者中显示出迅速而持久的抗抑郁作用。但氯胺酮可能会引起多种不良反应，包括血压和颅内压升高、气道分泌物增加、心率加快、头晕、呕吐、视觉受损和幻觉等，尤其是其精神副作用会扰乱患者的视觉、听觉、自我客体、时间空间等感受，造成分离、漂浮、幻觉、噩梦等不良体验。鉴于其明显的精神副作用，临床倾向于使用其他更安全的麻醉剂来替代氯胺酮。艾司氯胺酮作为从氯胺酮中分离出来的右旋对映异构体，其药理学机制相似但效价更高，作用比氯胺酮强约2倍，临床上常取氯胺酮的1/2剂量使用艾司氯胺酮，进而减少副作用的发生。目前艾司氯胺酮已被广泛应用于手术麻醉、镇静镇痛、急症处理等临床领域，但能否应用于防治PD还无定论。本研究通过归纳围手术期应用艾司氯胺酮对患者PD影响的研究，分析其作用机制，为PD的防治提供参考。

PD不同于其他抑郁类型的地方在于手术这一应激因素，因此艾司氯胺酮的作用一方面在于其作为一种麻醉药物可以减轻手术刺激对身体和情绪的负面影响，间接达到抗抑郁作用；另一方面作为一种速效抗抑郁药物其具有直接的抗抑郁作用。两者之间相互影响，存在复杂关联。

手术应激因素包括创伤、疼痛、炎症等。抑郁与疼痛常同时存在、相互影响，疼痛产生负面情绪，抑郁加重痛苦感受，艾司氯胺酮的镇痛作用间接减轻了患者的抑郁程度。艾司氯胺酮作为一种多模式强效止痛药物，主要通过结合N‑甲基‑D‑天冬氨酸（N‑Methyl‑D‑Aspartate， NMDA）受体，阻碍谷氨酸将其激活，从而发挥止痛作用。NMDA受体激活会导致大量Ca2+涌入神经元细胞，激活第二信使，产生一氧化氮（NO）、前列腺素等介质，NO可以抑制γ‑氨基丁酸（γ‑aminobutyric acid， GABA）受体从而减少突触前抑制，促进谷氨酸释放；前列腺素可以增强疼痛信号的转导。另外艾司氯胺酮能对脊髓背角神经元的NMDA受体起到预拮抗作用，对术中刺激造成的疼痛敏化起到抑制作用，还可阻滞突触前膜释放神经递质，提升Mg2+封闭突触后膜NMDA受体通道的功效，在此基础上减轻术后急性疼痛。此外，艾司氯胺酮能结合阿片受体，但这可能并不发挥镇痛作用。但有研究发现，阿片受体拮抗剂与氯胺酮在动物模型中同时应用时，可抹除氯胺酮减少动物抑郁行为的作用；单独激活阿片受体却不能产生类似氯胺酮的抗抑郁效果。因此艾司氯胺酮对阿片类受体的激活对其抗抑郁作用可能起到允许作用。

艾司氯胺酮具有一定的抗炎作用，手术应激可以激活外周免疫系统，导致炎症因子释放，激活中枢神经系统的炎症反应，影响情绪相关的神经改变，进而诱发PD。而艾司氯胺酮可以通过抑制NMDA受体抑制一氧化氮合酶进而降低炎症因子水平，减少神经炎症反应，起到神经保护作用。

艾司氯胺酮除缓解手术应激外，还具有直接的抗抑郁作用。抑制NMDA受体是艾司氯胺酮快速抗抑郁作用的主要机制，艾司氯胺酮作为NMDA受体拮抗剂，可通过与GABA能神经元的细胞膜NMDA受体结合，减少谷氨酸与GABA能神经元结合，从而使GABA释放减少，下游的多巴胺能神经元释放增加，触发脑内奖励机制缓解抑郁症状。其抗抑郁机制还包括提升颅内脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor， BDNF）及5‑羟色胺（5‑hydroxytryptamine， 5‑HT）含量、协助机体抗炎等机制。BDNF主要分布在海马、纹状体、杏仁核和皮质，能防止神经元损伤和凋亡，促进神经元再生和分化，维持神经元的正常生理功能，与抑郁症的发生密切相关。艾司氯胺酮可调控谷氨酸传递将α‑氨基‑3‑羟基‑5‑甲基‑4‑异恶唑丙酸受体激活，引起BDNF释放；释放的BDNF启动细胞内的级联反应激活原肌球蛋白受体激酶B，原肌球蛋白受体激酶B可激活哺乳动物的雷帕霉素靶蛋白，两条通路一起调节并增强BDNF的作用。研究显示，艾司氯胺酮给药后可发挥7~14 d的抗抑郁作用，对BDNF及其信号通路的促进作用可能是这种长时间抗抑郁作用的主要机制。大脑中单胺类神经递质水平降低是抑郁症发生的一大原因，5‑HT是大脑中重要的单胺类神经递质，与抑郁症的发生密切相关，最近对猕猴的研究发现氯胺酮给药显著增加了伏隔核和腹侧苍白球中5‑HT 1B受体的激活，证明了5‑HT与氯胺酮的抗抑郁作用相关。

艾司氯胺酮一方面针对性地预防术后疼痛及炎症，减少手术这一刺激的负面作用；另一方面具有直接的抗抑郁效果。同时其作用迅速而持久，副作用已大大减弱，适用于短暂的围手术期。并且作为一种麻醉药物可发挥镇痛、镇静、遗忘和麻醉的作用，满足了临床需求。

2.1　剖宫产PD

我国的产后抑郁发生率在15%~30%，而剖宫产的PD危险指数较自然分娩高6.25倍，剖宫产后的PD问题普遍存在，不仅影响产妇还影响孩子的健康成长。Wang等的一项涉及240例剖宫产产妇的回顾性研究发现，患者术后镇痛装置中加入艾司氯胺酮0.2~0.5 mg/kg后，患者剖宫产术后疼痛评分明显改善，且PD的发生率明显下降；但高剂量和低剂量的艾司氯胺酮对患者术后疼痛、PD的改善差异没有统计学意义。Han等将蛛网膜下腔阻滞联合腹横筋膜阻滞的275例产妇分为两组，试验组使用额外加入艾司氯胺酮0.5 mg/kg的术后镇痛装置，发现与对照组相比，试验组术后14 d内PD发生率显著降低，无明显副作用。两个试验在抗抑郁效果持续时间上存在差异。前者试验组3个月内的爱丁堡产后抑郁量表评分远低于对照组；后者则显示剖宫产术后28 d的PD发生率差异已无统计学意义。两项试验方法类似，用药剂量一致，可见艾司氯胺酮术后短期抗抑郁作用较为确定，长期效果存在争议。邵晓宇等在对照组镇痛装置中加入艾司氯胺酮100 mg，发现其镇痛效果显著，也能降低术后1周内PD发生率，但6周后PD的发生率差异无统计学意义，印证了上述观点。

2.2　癌症PD

癌症患者面对身体痛苦、心理压力、治疗带来的不良反应、生活变化、孤独感、未来的不确定性等等，往往会产生长久而深刻的负面情绪，所有这些因素都会产生长久而深刻的负面情绪，因此各类癌症患者抑郁发病率均居高不下。40％的乳腺癌患者在围手术期会出现焦虑、抑郁症状，Liu等的一项临床研究以303例患有不同程度抑郁症的乳腺癌改良根治术后患者为研究对象，患者麻醉诱导后分别给予生理盐水、氯胺酮0.125 mg/kg、艾司氯胺酮0.125 mg/kg干预，发现术后1个月内艾司氯胺酮干预组汉密尔顿抑郁量表评分显著降低，提示艾司氯胺酮可有效改善抑郁患者的症状；研究还发现，艾司氯胺酮能上调脑内BDNF、5‑HT含量，这与其抗PD作用密切相关；此外，艾司氯胺酮的抗抑郁效果优于氯胺酮。李明霞等纳入行乳腺癌根治术的60例患者，试验组给予艾司氯胺酮50 mg复合舒芬太尼100 μg静脉泵注，对照组给予舒芬太尼150 μg静脉泵注，其余配方相同，结果发现，对照组术后3 d的抑郁评分较术前1 d更高，而试验组则较术前更低，这也证明了艾司氯胺酮在乳腺癌根治术患者围手术期的抗抑郁作用。

宫颈癌是女性第二常见的癌症，由于大多数宫颈癌患者在确诊时处于晚期，因此预后和5年生存率较差，给女性带来巨大的心理负担，我国52.2%的宫颈癌患者患有抑郁症。Wang等发现术中应用不同剂量的艾司氯胺酮均可改善宫颈癌患者术后短期PD症状，效果与剂量相关，且比同剂量氯胺酮抗抑郁效果更好。刘海艳等发现，麻醉诱导时静脉注射艾司氯胺酮0.3 mg/kg或0.5 mg/kg均可改善腹腔镜子宫切除术患者PD症状，减轻术后疼痛，提高患者术后2 d的恢复质量；在提高总体恢复质量方面，艾司氯胺酮0.5 mg/kg效果较佳，但考虑到高剂量带来的副作用，艾司氯胺酮0.3 mg/kg是更好的选择。

肺癌是第二常见的癌症，肺癌患者术前抑郁的发生率为12%，术后增加至19%。Gan等对胸腔镜肺癌手术患者在切皮前静脉注射艾司氯胺酮0.1 mg/kg，随后连续输注0.1 mg·kg−1·h−1直至手术结束，并于患者自控静脉镇痛装置中加入艾司氯胺酮1 mg/kg，结果表明，术后1个月生理盐水组有11.8%的患者出现PD，而艾氯胺酮治疗组将PD发生率降低到1.3%，证明围手术期输注艾司氯胺酮可预防胸腔镜肺癌手术后1个月内PD的发生。

2.3　骨科PD

骨科手术常伴发剧烈的术后疼痛，无论是急性疼痛还是慢性疼痛，都是PD的诱发因素，患者术后活动障碍也给患者带来心理负担。近50%的骨科患者会产生PD。Brinck等通过对腰椎融合术患者行麻醉后艾司氯胺酮静脉给药，发现艾司氯胺酮能减少阿片类药物用量；同时Brinck等探讨了艾司氯胺酮对骨科PD患者的治疗效果，肯定了艾司氯胺酮的短暂抗PD效果。近期，Min等、Dai和Huo的研究表明，艾氯胺酮可缓解术后短期抑郁情绪，缓解疼痛，缩短卧床时间，加速术后恢复。

2.4　其他类型PD

对于克罗恩病手术切肠患者，麻醉诱导期间使用艾司氯胺酮0.25 mg/kg，然后以0.12 mg·kg−1·h−1的速度连续输注30 min可以减轻肠切除术后的轻中度抑郁症状和术后疼痛，且不会降低其安全性。Jiang等发现，艾司氯胺酮可有效治疗稽留流产患者的PD症状，减少丙泊酚用量，减轻炎症反应；Jiang还详细阐述了艾司氯胺酮的抗炎作用可能是其抗抑郁作用的机制之一，这一点在Zhang等的试验中未得到证实，推测可能是手术创伤较大，手术引起的炎症反应可能远远超过艾司氯胺酮的抗炎作用所致。

艾司氯胺酮在多种手术中均起到了防治PD的效果，均无明显不良反应，证明了围手术期应用艾司氯胺酮的有效性和安全性。多个对艾司氯胺酮抗抑郁机制的研究证明，艾司氯胺酮具有多层次抗抑郁的作用，这是其他药物难以具备的，具有其独特价值。

如表1所示，研究中的给药方式以诱导前后静脉注射、术中持续静脉泵注和术后患者自控静脉镇痛持续给药为主，这符合艾司氯胺酮作为麻醉药物的使用习惯。用药剂量方面，根据专家意见，艾司氯胺酮用于复合麻醉时，可单次静脉注射艾司氯胺酮0.2~0.3 mg/kg，维持剂量不超过0.3 mg·kg−1·h−1，可酌情减少丙泊酚、咪达唑仑或阿片类药物剂量以加快麻醉复苏；艾司氯胺酮用于术后镇痛时背景输注剂量为0.05~0.10 mg·kg−1·h−1，按配至100 ml、泵速2 ml/h计算，在术后镇痛装置中加入艾司氯胺酮2.5~5.0 mg/kg可达到该剂量；用于治疗难治性抑郁患者时，静脉注射艾司氯胺酮0.2~0.4 mg/kg（单次输注持续40 min）可显示出快速强效的抗抑郁作用。对比专家推荐用量，Han等、李明霞等、Liu等、Gan等的研究中采用更少的艾司氯胺酮即可达到明显的抗PD效果，降低了副作用发生率；Wang等和刘海艳等采用了高于推荐剂量的艾司氯胺酮静脉注射，高剂量试验组的抗抑郁效果高于0.3 mg/kg的低剂量试验组，但也提高了眩晕、恶心等副作用的发生率。在持续时间方面，艾司氯胺酮术后1周内的抗抑郁作用较为确定，这与Cheng等的结论一致，更长期的效果存在争议，高剂量艾司氯胺酮或许可以更长时间地抵抗PD，但需要更多试验证实。

当需要艾司氯胺酮发挥其麻醉、术后镇痛效果时，可以选择专家推荐剂量；只需降低PD发生率时，可在原有麻醉方案基础上添加小剂量艾司氯胺酮；患者PD风险较高时，可以酌情增加艾司氯胺酮剂量以抵抗PD，同时注意预防不良反应（眩晕、过度镇静、恶心、血压上升等），可以调整麻醉方案以适应其副作用。

综上所述，围手术期应用艾司氯胺酮可以防治PD，且安全性良好，但更长期的抗PD效果有待进一步验证。其抗PD的机制与其抵抗手术应激密切相关，其他机制也共同发挥作用。对于需要手术麻醉的患者来讲，围手术期使用艾司氯胺酮可使其麻醉效果、镇痛效果和抗抑郁效果同时发挥作用，达到平稳完成手术并预防术后疼痛、PD的目的。如何在围手术期动态调节艾司氯胺酮使用剂量、使用时间、使用方式，建立一个最小副作用、最大抗PD效果的麻醉方案是一个值得研究的方向。

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