【醉仁心胸】血栓弹力图指导小儿心脏外科手术术中血小板的输注

摘要

背景

术后出血与大量资源占用有关，是接受复杂心脏手术的儿科患者发生其他重大不良事件的重要原因。血栓弹力图成像（TEG；TEG 6S，Haemonetics）可以指导围手术期输注血液制品，以降低术后出血的风险。本研究验证了先前研发的基于TEG 6S最大振幅（TEG-MA）的血小板输注计算器在心脏手术中的使用，以尽量减少术后出血的风险。

方法

这项研究为一项单中心回顾性研究（N=1000），纳入了波士顿儿童医院（马萨诸塞州，波士顿）接受心肺转流下行心脏手术的儿科患者（年龄小于等于18岁），使用线性回归分析将手术团队自行决定的血小板输注量与血小板计算器推荐的血小板输注量进行比较。通过逻辑回归分析评估围手术期血小板输注的充足性与术后24小时内（出血）和出院前（血栓形成）的术后出血或血栓并发症之间的关联。

结果

输注治疗后TEG-MA测量值较低（45 mm）与术后出血风险较高有关（比值比，4.4；95%CI，2.6-7.4；P<0.01）。血小板输注计算器推荐的血小板输注量（基于复温时测量的TEG-MA）与血小板输注后测量的TEG-MA值呈中等相关性（Pearson r=0.7）。假使术中血小板输注量未能使术后TEG-MA增加达45 mm，则会显著增加术后第一个24小时内出血的风险（比值比，3.2；95%CI，1.9-5.4；P<0.01）。输注血小板后TEG-MA与血栓形成没有独立相关性。

结论

基于定量诊断测试法指导围手术期血小板输注治疗可以减少术后出血并发症。

几十年来，血小板输注一直是儿科患者术中出血的一线治疗，围术期患者血小板输注起着重要作用。尽管有报告表明心脏手术患者围手术期血小板输注与血栓并发症之间缺乏关联，复杂心脏手术后功能性血小板不足可能会加剧术后即刻出现的出血并发症。迄今为止，还没有标准化的诊断实验可以预测儿童体外循环（CPB）手术后降低术后出血风险所需的血小板输注量。血栓弹力图（TEG）是一种诊断性粘弹性测试，可用于指导接受心脏手术的儿科患者围术期血液制品输注，并可能有助于降低术后即刻发生出血并发症的风险。

作者自己的经验表明，CPB 期间复温时测得的TEG 最大振幅（MA）较低与接受心脏外科手术的儿科患者出血风险增加之间存在明显关联。作者之前研发了血小板输注计算器，用于估算血小板输注量，以达到输注后目标TEG-MA范围在45 mm至80 mm之间，并且满足该目标范围的输血已被证明可以降低术后出血和血栓形成的风险。

血小板输注计算器是根据血小板输注前后TEG-MA百分比差异与血小板输注量（mL/kg）之间的相关性研发的。为了验证本团队研发的数据驱动的血小板输注计算器，基于CPB 后术中输注的血小板量，我们将到达重症监护病房（ICU）时测量的TEG-MA与血小板计算器估算的TEG-MA值（基于实际情况）进行了比较。此外，利用临床数据，我们比较了如果要达到最佳 TEG-MA所需的充足与不足的血小板输注量，从而最大限度地减少术后第一个24小时内输注血制品的需要。我们假设，根据血小板输注计算器估计的手术室血小板输注不足与心脏手术后第一个24小时内的出血有关。基于定量诊断测试法指导的围手术期输注血小板可能有助于最大程度地减少术后立即输注额外血液制品的需要。

患者和方法

研究设计

这是一项单中心回顾性研究，经机构伦理审查委员会批准，对2021年12月至 2023年10月期间在波士顿儿童医院接受需要CPB 的心脏外科手术的儿科（小于等于18 岁）患者进行了分析。以下数据是从医疗记录和科室临床数据库中收集的：基线患者特征（体重、年龄、性别、早产、术前危险因素），根据胸外科医生协会（STS） 先天性心脏手术数据库 （CHSD） 的定义，包括STS CHSD STAT（胸外科医生协会-欧洲心胸外科协会）死亡率；围手术期或术后即刻（心脏手术后的第一个24 小时）输血；STS CHSD 定义的术后主要并发症，包括出血和血栓形成；临床实验室数据，包括复温期间和首次到达ICU的CPB后获得的所有TEG 6S数据。每个先天性心脏外科手术均根据 STS CHSD STAT 死亡率（1-5） 进行表征，STAT死亡率1 中的手术具有较低的死亡风险，而 5 中的手术具有最高的死亡风险。

纳入和排除标准

在接受需要CPB的心脏外科手术的儿科患者中，在 2个必要时间点进行TEG 检测：（1）CPB 复温期间；（2）到达 ICU 后的第一次实验室检测。排除标准包括以下：成年患者；未在前述强制性时间点在手术室中接受TEG 围手术期实验室检测的患者；围手术期接受冷沉淀、新鲜冰冻血浆或因子 VIIa 的患者；以及在手术室复温期间在TEG测试之前接受血液制品输注的患者。

出血和血栓的定义

出血定义为在到达ICU后首个24小时内需要给予血液制品（包括血小板）或再次手术探查出血，这是基于STS CHSD 数据收集表和数据规范中的定义。血栓形成定义为术后直至出院期间发生的任何血栓并发症（如STS CHSD 数据收集表中所定义）。血栓事件包括脑静脉血栓、体外膜肺氧合器回路血栓、下腔静脉或上腔静脉血栓、门静脉血栓、矢状窦血栓、全身动脉血栓或栓塞、全身静脉血栓、全身原位动脉（中枢或外周）血栓形成、冠状动脉血栓、心内血栓、心室辅助装置血栓、栓塞性中风、肺栓塞和分流闭塞。

血小板输注计算器

血小板输注计算器根据血小板输注前后TEG-MA的百分比差值与血小板输注容积（mg/kg，校正患者体重）之间的关系计算出 CPB撤机后推荐的血小板输注量。血小板输注区间根据目标TEG-MA进行计算，从45 mm开始，直至达到 80 mm（增量为5 mm）。如果患者的血小板输注量低于计算器建议的血小板量即至少TEG-MA 45 mm，则被归类为输注不足。如果患者接受计算器建议的血小板体积达到 TEG-MA > 60 mm，则被归类为过度输注。

统计方法

连续变量数据采用中位数和四分位数范围（IQR）表示，分类数据用频率和百分比（%）表示。通过逻辑回归分析输血后测量的TEG-MA与血小板计算器生成的TEG-MA 值之间的关联。根据作者之前的研究，本次分析中包含的“先验”选定变量包括年龄、体重、新生儿、性别、CPB 时间和 STAT 死亡率类别。这些先验变量进行单变量分析。使用单变量回归分析来确定各种个体临床特征与术后出血或血栓形成结果之间的关联。通过对血栓形成或出血进行前向选择，在单变量分析中显著的变量用于进一步多变量分析。当分析年龄、体重和新生儿出血或血栓形成结果的关联时，唯一仍然显著的变量是新生儿这一变量。同样，在多变量分析中，CPB 时间与STAT死亡率类别（竞争变量）相比仍然显著。因此，我们在最终的多变量分析中考虑了新生儿和CPB 时间两个变量。由于出血或血栓事件数量的限制，我们在最终的多变量分析中仅限于2个变量以及 TEG-MA 或血小板的充足性。在考虑新生儿（年龄<30天）和 CPB 时间>120 分钟后的多变量分析中，评估了输血后 TEG-MA 和基于计算器的血小板输注不足与出血或血栓形成结果之间的关联。对于所有比较，P 值<0.05 被认为具有统计意义。

结果

本研究共纳入了1000名在CPB下行高风险心脏手术并接受TEG诊断测试的儿童患者。表1描述了整个队列的基线特征、实验室值（包括TEG 值）、术中特征和术后事件，以及符合术后出血和血栓形成标准的患者亚组。

在整个队列中，8%（n =78）和 4%（n =37）的儿童患者分别出现了术后出血（手术后最初24小时）和血栓并发症（表 1）。输注血小板后TEG-MA值与使用血小板计算器估计的TEG-MA值呈中等相关性（Pearson r=0.7）（图1A）。计算器预计的输注后TEG-MA值考虑了血小板输注前复温时的TEG-MA和围手术期输注的实际血小板量。该队列的线性回归模型，x轴为delta TEG-MA（血小板输注前后的差值），y轴为血小板输注量（mL/kg），如图 1B 所示。回归模型表明，给予1.8 mL/kg的血小板输注可使复温后TEG-MA增加 1 mm。确定最佳的血小板输注后TEG-MA，以尽量减少ICU术后出血或血栓形成（图2）。血小板输注后TEG-MA至少为45 mm被确定为理想目标，可以最大限度地降低术后出血风险。有趣的是，在图2A中观察到了一条“U”形曲线，其中较低的 TEG-MA（≤45 mm）和较高的 TEG-MA（>65 mm）都会导致出血率升高。在此队列的基础上，作者无法确定一个理想的界值来最大程度地降低术后血栓形成的风险。单变量分析显示，患者体重<4 kg、年龄<1岁、新生儿、性别、CPB 时间>120 分钟和STAT死亡风险类别≥3与ICU术后首个 24小时内出血无关。计算器估计的 TEG-MA≤ 45 mm、输注不足（血小板输注后TEG-MA无法达到45 mm）以及纤维蛋白原水平<190 mg/dL与术后出血显著相关（表2）。通过单变量分析，与术后血栓形成显著相关的参数为患者体重<4 kg、年龄<1 岁、新生儿、CPB 时间>120分钟、STAT 死亡风险类别≥ 3 以及术后输注后测量的TEG-MA >60 mm（表 2）。表 2 提供了95% CI和P值的比值比（OR）。

在多变量分析中，在调整新生儿和CPB时间>120分钟后，到达ICU首次测得的TEG-MA ≤45mm、血小板输注不足、纤维蛋白原水平 <190 mg/dL与术后出血独立相关（表3、4）。此外，到达ICU首次测得的TEG-MA >60 mm与血栓形成无关（表 3）

讨论

在这项验证研究中，我们旨在证明之前研发的基于TEG-MA的血小板输注计算器在诊断中的实用性。在接受心脏手术的儿科患者中，我们证实了基于心脏手术期间实际血小板输注量的计算器估计的TEG-MA 与血小板输注后测量的TEG-MA 值之间存在中等相关性。这一发现证实了血小板输注计算器的可靠性。与之前发表的结果一致，血小板输注后至少达到目标 TEG-MA在 45 mm 及以上，以尽量减少术后出血风险。

用于预防CPB下心脏外科手术后出血的两种主要管理策略包括“预防性”输血和基于CPB后出血事件的“治疗性”输血。血小板输注是止血和控制围手术期出血的一线治疗方法。在心脏病患者中，尚未证明血小板输注与围手术期并发症之间存在关联，因此这也提示CPB后预防性使用血小板可能不会在术后早期对患者造成损害。重要的是，根据出血的严重程度进行适当的血小板输注可以有助于减少这些稀缺血液制品的不必要浪费，并有助于降低血小板治疗的成本。 最近，TEG 和血栓弹力测定（ROTEM）等粘弹性诊断测试的使用作为 CPB 后血小板输注的指南受到关注。我们之前的研究已经表明，当复温期间 TEG-MA 正常时，CPB 期间预防性使用血小板并无益处。相反，当CPB复温时TEG-MA较低且未通过适当的血小板输注纠正时，ICU 出血的风险较高。因此，可基于TEG-MA 开发一种算法，用于计算最小化术后出血风险所需的血小板输注量。

血小板输注后持续较低的TEG-MA（45 mm）与术后出血显著相关，即使在调整新生儿和 CPB 时间> 120分钟等重要危险因素后也是如此。调整危险因素后，低纤维蛋白原水平（<190 mg/dL）也与术后出血独立相关。如图 2 所示，我们定义了手术期间血小板输注是否充足，以反映血小板输注计算器估计的达到至少45 mmTEG-MA 所需的血小板输注量。在输注不足的患者中，计算器估计的血小板体积未达到至少45 mm TEG-MA，心脏手术后前 24 小时内对血液制品输注的需求显著较高。血小板输注不足与术后即刻出血独立相关。据估计，TEG-MA至少达到45 mm是理想的血小板输注后TEG-MA，以尽量减少术后出血的风险（图 2A）。有趣的是，尽管TEG-MA ≤45 mm时的出血率显著较高，随后在50 mm至65 mm之间出血率稳定较低，但 TEG-MA 较高时出血率有增加的趋势。大于65mm，这种增长的原因可能是多因素的。首先，血小板输注后TEG-MA大于65 mm的患者较少（n = 22），因此，即使是少量的出血事件可能会放大这种影响。第二，这些患者的出血可能不是由于凝血系统异常，而是与手术技术并发症有关。第三，输注的血小板质量可能存在差异，输注的血小板极不稳定，因此需要额外的血小板。

使用血小板输注计算器可以减少出血事件，同时优化血小板使用。心脏手术过程中血小板输注不足与术后出血无关。通过使用定量诊断测试定制围手术期血小板输注治疗可以帮助减少术后即刻的出血并发症。

尽管单变量分析表明，TEG-MA>60 mm会显著增加血栓形成的风险，但在多变量分析中，考虑到新生儿和体外循环时间>120分钟的人群，这种关联并不成立。这些结果表明，要么血小板输注可能没有到达血栓形成的上限，要么TEG-MA不够敏感，无法反映生这种关联性。鉴于血栓形成事件是从手术后即刻到出院的时间点计算的，TEG-MA与血栓形成的关联可能很难获得，因为在术后和出院之间可能有许多因素在起作用。相比之下，TEG-MA测量更与出血事件关联性更大，因此，TEG MA与出血之间的关联更容易建立。

纤维蛋白原水平<190 mg/dL与出血有关，但在输注血小板后纤维蛋白原浓度>400 mg/dL的患者中，纤维蛋白原含量与血栓事件之间没有显著的相关性。悬浮血小板的血浆中的纤溶酶原通常足以纠正相关的低纤维蛋白血症。高纤维蛋白原水平与血栓形成之间缺乏关联可能是由于纤维蛋白原含量>400mg/dL的患者数量较少的原因（n=3）。和出血与纤维蛋白原水平较低（<190 mg/dL）的关联不同，血栓形成与纤维蛋白原水平较高之间的关联可能不容易确定。

研究的局限性 这是一项在特定儿科人群中进行的单中心回顾性单臂研究，缺乏对照组。因此，这些结果可能不适用于其他儿科人群，甚至不适用于来自其他机构的患者人群。在接受心脏外科手术期间和术后早期，定义和量化出血具有挑战性，因为在这种情况下缺乏出血的标准定义。我们使用STS CHSD和出血定义来生成二元分析数据，希望未来能为血小板计算器在多中心先天性心脏病患者中重新验证。此外，我们在本中心缺乏标准化的输血方案也是一个重要的局限性。

对大量出血的儿科患者的实验室评估具有挑战性，输血过程中患者的病理和生理都在发生改变，患者血液管理要求评估初始失血和后续的持续失血状态，并需要密切评估患者对治疗的反应，其目的是利用足够的血制品成分进行复苏，以治疗和预防可能发生的凝血功能异常。应用血栓弹力图实时测定患者凝血情况，观察全血从凝血开始到纤溶的粘弹性特性，以更迅速和准确地指导血液产品的使用。

结论 使用血小板输注计算器可以减少出血事件，同时优化血小板的使用。心脏外科手术过程中血小板输注不足与术后出血独立相关。通过定量诊断试验定制围手术期血小板输注治疗，有助于在术后即刻减少出血并发症。