急性主动脉夹层（AAD）是一种高度危险的急性心血管疾病，年发病率高达每10万人中4-7.7例。其中，A型主动脉夹层（ATAAD）发病急骤且病情凶险，其住院死亡率仍高达17%-26%。团队的前期研究表明，ATAAD患者术前循环中CD4+ T细胞显著减少，与患者术后不良预后密切相关。
铁死亡作为一种新型的程序性细胞死亡形式，其特征包括铁离子过度积累、活性氧（ROS）水平升高以及脂质过氧化修饰。已有研究表明，铁死亡在癌症、神经退行性疾病以及主动脉夹层等多种病理状态中均发挥着关键作用，尤其在平滑肌功能障碍中扮演重要角色。然而，铁死亡是否是导致主动脉夹层患者循环CD4+ T细胞数量减少及功能紊乱的“幕后推手”，尚需进一步验证与探索。
近日，中南大学湘雅二医院麻醉科戴茹萍教授和李卉副教授团队在《Cell Death and Disease》（2024, 15:669）上发表了题为“CD36-mediated ferroptosis destabilizes CD4+ T cell homeostasis in acute Stanford type-A aortic dissection”的研究论文。
首先研究人员纳入55名ATAAD患者和55名健康对照者，通过CD45RA和CCR7对T淋巴细胞进行标记分为四个T细胞亚群，发现CD4+效应记忆细胞数量与手术麻醉拔管时间以及ICU的停留时长存在负相关（图1），说明衰减的CD4+T细胞亚群数量与围术期感染和不良预后相关。研究人员进一步对ATAAD患者CD4+T细胞功能进行检测，结果显示CD4+T细胞增殖能力与活性下降，并且PD-1表达上调，促炎细胞因子IL-1β和TNF-α表达增多。以上结果表明ATAAD患者CD4+ T细胞表现出促炎状态和细胞功能受损。
图1CD4+T细胞亚群与临床指标相关性
为了阐明ATAAD患者CD4+T细胞功能缺陷的机制，研究人员分离ATAAD患者以及健康志愿者CD4+T细胞，使用RNA-seq测序的方法，发现铁死亡基因高表达以及差异基因富集铁死亡相关通路。既往研究提示铁死亡的特征与线粒体功能障碍有关，研究人员进一步对ATAAD患者CD4+T细胞线粒体功能进行检测，发现线粒体形态结构受损，线粒体膜电位下降，胞内亚铁离子含量增多，脂质过氧化物（MDA）增多，提示铁死亡发生过程伴随CD4+T细胞功能缺陷（图2）。
图2 ATAAD患者CD4+T细胞线粒体功能受损
既往研究认为高脂血症是AAD的危险因素，RNA-seq测序差异基因富集提示脂质代谢可能发挥重要作用。研究人员使用脂肪酸（FAs）及棕榈酸（PA）干预CD4+T细胞后促进铁死亡，CD4+T细胞活性下降，线粒体相关功能受损（图3）。研究人员进一步探讨阻断铁死亡PA诱导CD4+T细胞功能障碍的影响。铁死亡抑制剂Fer-1显著改善了PA引起的CD4+T细胞活性及线粒体功能受损。而凋亡抑制剂（Z-VAD）以及坏死抑制剂（NEC）都无法影响PA诱导的CD4+T细胞铁死亡细胞功能障碍，进一步强调了铁死亡发生是CD4+T功能障碍发生的关键过程。
图3 PA干预ATAAD患者CD4+ T细胞铁死亡增加和细胞功能下降
研究者通过蛋白互作分析发现，CD36是连接脂质代谢与铁死亡的关键基因。检测结果显示，ATAAD患者的CD4+ T细胞中CD36表达显著上调。利用CD36单抗干预后，发现其可有效减少PA诱导的CD4+ T细胞铁死亡，并显著恢复细胞活性（图4）。这一结果提示，靶向CD36-铁死亡通路可能成为改善CD4+ T细胞功能异常的潜在治疗策略（图5）。
图4 CD36抗体逆转PA诱发的CD4+T细胞铁死亡及细胞功能障碍
图5 ATAAD患者CD4+ T细胞功能紊乱的分子机制
文章结论与讨论，启发与展望
综上所述，本研究揭示了急性动脉损伤后CD4+ T细胞的适应性免疫反应，其特点表现为功能低下和过度的炎症反应。脂肪酸通过上调CD36的表达，导致CD4+ T细胞铁死亡的易感性及细胞功能受损。因此，研究结果提示，靶向CD36及铁死亡以改善CD4+ T细胞功能，可能成为提升ATAAD患者术后预后的有效治疗策略（图5）。此外，研究还进一步强调了控制血脂异常对改善患者临床预后的重要意义。
本文由中南大学湘雅二医院麻醉科戴茹萍教授团队完成，湘雅二医院麻醉科戴茹萍教授为通讯作者，赵帅博士后为论文的共同通讯作者，湘雅二医院麻醉科李卉副教授为本文第一作者，王鹏飞博士为共同第一作者。该研究得到国家自然科学基金项目资助。
通讯作者简介：戴茹萍教授，博士生导师，研究方向为围术期神经-免疫-代谢调控和术后脓毒症相关。以通讯/第一作者在Euro J Heart Fail、 Cardiovasc Research、Science Advances、 Anesthesiology、 Theranostics等国际著名期刊发表SCI原创性论著40余篇。承担国家级课题6项、省部级课题3项、 横向课题资助7项、 临床GCP研究15项，其中包括教育部“新世纪优秀人才支持计划”、湖南省创新科技领军人才、 湖南省杰出青年基金、 卓超攀支持计划等。课题组常年招收神经与免疫调控方向研究生及博士后。
实验团队合影
本文内容来源于岚翰生命科学，版权归原作者所有
撰文︱王鹏飞，赵帅；审阅︱李卉，戴茹萍责编︱王思珍
编辑：柴若兰
审校：陈小星
声明：古麻今醉公众号为舒医汇旗下，古麻今醉公众号所发表内容之知识产权为舒医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制、裁切、录制等。经许可授权使用，亦须注明来源。欢迎转发、分享。
