右美托咪定对围手术期睡眠影响的研究进展

北京大学第一医院麻醉科，北京 100034

【综述】

睡眠是人体最重要的生理功能之一，充足的睡眠对机体的自我修复至关重要。围手术期睡眠障碍普遍存在于住院患者中，并且与术后不良事件相关。改善围手术期睡眠的措施首先推荐非药物干预，包括使用眼罩和耳塞减轻环境因素干扰与心理治疗等。但非药物干预的作用有限，很多情况下仍需药物干预，常用的药物有苯二氮　　　　类、褪黑素、唑吡坦等镇静催眠药物。需要注意的是，这些镇静催眠药物本身并不改善睡眠结构，反而可能加重睡眠结构紊乱，并有增加谵妄的风险。右美托咪定是高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，具有抗焦虑和镇静、镇痛作用，最近的研究发现其具有改善术后睡眠质量、减少围手术期睡眠障碍的作用。本文主要回顾右美托咪定对围手术期睡眠的影响。

围手术期睡眠障碍是指手术患者入院后发生的睡眠时间减少和夜间睡眠结构紊乱，通常包括慢性失眠和住院期间发生的睡眠障碍。临床研究发现，围手术期睡眠障碍普遍存在，发生率高达60%，但容易被忽视，其可能的危险因素包括高龄、女性、焦虑、全身麻醉、手术应激、疼痛、围手术期精神疾病和医院环境等。睡眠障碍已被证明与痛觉高敏、术后谵妄、术后认知功能恢复延迟、心血管意外和住院时间延长等不良事件相关。及时识别并干预围手术期睡眠障碍可能有助于改善患者的临床结局。

与其他镇静催眠药物不同，右美托咪定通过激活中枢蓝斑核的α2受体、抑制蓝斑核去甲肾上腺素的释放而发挥镇静作用，其增加脑电图中的睡眠纺锤波和δ慢波，产生一种类似非快速眼动睡眠的状态并能维持一定唤醒度，常用镇静剂量对呼吸的抑制作用不明显。但右美托咪定可产生剂量依赖的副作用，主要是心动过缓和低血压，快速输注负荷量时也可导致高血压。

3.1　右美托咪定静脉给药的影响

术中应用右美托咪定可改善患者术后睡眠质量。Cai等对4 349例老年患者的回顾性分析发现，术中使用右美托咪定伴随术日晚主观睡眠质量改善；睡眠质量改善程度与右美托咪定剂量并不呈正比，即低剂量组（0.1~0.2 μg·kg−1·h−1）比高剂量组（>0.2 μg·kg−1·h−1）有更好的主观睡眠质量和更低的不良反应发生率。另一项基于真实世界数据的回顾性研究也显示，使用低剂量右美托咪定（0.2~0.4 μg·kg−1·h−1）较中高剂量（>0.4 μg·kg−1·h−1）患者的术后睡眠紊乱发生率更低。但目前右美托咪定改善术后睡眠的最佳剂量尚无共识，且缺乏对病房患者睡眠结构的评估和右美托咪定作用持续时间的了解，还需要高质量的临床研究进一步探索。

右美托咪定用于重症监护治疗病房（intensive care unit, ICU）患者也有助于改善睡眠质量。受到较多合并疾病和环境因素的影响，ICU患者更容易出现围手术期睡眠障碍，主要特点是昼夜节律颠倒、潜伏期延长、睡眠破碎指数高、总睡眠时间缩短和睡眠效率降低等，多导睡眠监测显示睡眠结构紊乱，表现为N1睡眠百分比增加，N3和快速眼动睡眠减少或缺失。早期研究发现，镇静剂量右美托咪定（0.4~0.7 μg·kg−1·h−1）可改善机械通气患者的睡眠质量。随后的研究显示，术后夜间输注小剂量（0.1 μg·kg−1·h−1）右美托咪定可改善ICU非机械通气老年患者的主观睡眠质量，并减少N1期睡眠、增加N2期睡眠比例、延长睡眠时间、提高睡眠效率；低血压的发生有所增加但无需干预，认为是相对安全、可靠的。最近Sun等的探索性研究发现，在需要机械通气的ICU老年患者中，小剂量右美托咪定（0.1~0.2 μg·kg−1·h−1）持续输注虽有改善主观睡眠质量和睡眠结构的趋势，但两者差异无统计学意义，提示小剂量右美托咪定用于机械通气患者的睡眠促进作用减弱。

小剂量右美托咪定复合阿片类药物用于术后自控静脉镇痛也可改善主观睡眠质量和镇痛效果，

其改善睡眠质量的机制可能部分与改善镇痛效果有关。右美托咪定通过作用于脊髓的α2受体，抑制疼痛信号向脑的转导和伤害性肽类的释放，并且对C纤维和Aα纤维有剂量依赖的抑制作用，从而产生了辅助镇痛作用。荟萃分析显示，术后阿片类镇痛泵中复合小剂量右美托咪定（通常为0.04~0.06 μg·kg−1·h−1）能改善睡眠质量和镇痛效果，但可能增加心动过缓的发生和产生不必要的镇静。研究发现，微剂量右美托咪定（0.02 μg·kg−1·h−1）复合阿片类自控镇痛可改善老年患者睡眠结构而不增加镇静深度，提示右美托咪定复合阿片类药物用于自控静脉镇痛时应采用较小剂量，但最佳剂量仍待探索。

3.2　右美托咪定经鼻给药的影响

右美托咪定经鼻给药也被发现可以改善患者的围手术期睡眠障碍。Zeng等发现术前经鼻给予2.5 μg/kg右美托咪定可安全、有效地改善患者焦虑和失眠症状。在经历膝关节、髋关节置换手术的慢性失眠老年患者中，术后每晚9点经鼻给予2.0 μg/kg右美托咪定可改善睡眠质量。在一项针对口腔颌面外科手术患者的研究中，术日晚经鼻给予1.0~1.5 μg/kg右美托咪定可有效改善患者当晚睡眠质量，并以剂量依赖的方式增加N3期睡眠；即1.0 μg/kg右美托咪定增加了N2期睡眠比例，而1.5 μg/kg的右美托咪定还增加了N3期睡眠的比例。并且上述研究并未报道心动过缓和低血压的发生。

有研究比较了右美托咪定静脉给药和经鼻给药的差异，发现二者产生的镇静作用持续时间相当，但经鼻给药起效时间相对缓慢、药物峰浓度较低，达到最低有效峰浓度的时间与右美托咪定的剂量有关。经鼻给药后这种缓慢起效的方式和较低的峰浓度可能有助于减少循环波动的副作用。

经鼻给药主要有滴鼻和经鼻喷雾两种方式，优点是无创、接受度高，但这两种方式用于小儿镇静的效果优劣仍存在争议。经鼻给药的生物利用度还会受到鼻腔分泌物、鼻腔容积、鼻腔生理结构和药液容积等因素的影响。此外，右美托咪定经鼻给药改善睡眠的最佳剂量还有待进一步研究。就目前结果来看，右美托咪定经鼻给药具有应用前景，而且与静脉用药相比有助于减少不良反应的发生。

4.1　艾司氯胺酮的药理作用

氯胺酮是一种非竞争性N‑甲基‑D‑天门冬氨酸受体拮抗剂，由两种手性异构体S‑氯胺酮（也称艾司氯胺酮）和R‑氯胺酮按1∶1比例组成。氯胺酮具有良好的麻醉、镇痛和抗抑郁特性，但静脉注射时可通过激活交感神经而增加血压和心率，并以剂量依赖的方式产生精神和分离症状。与氯胺酮相比，艾司氯胺酮对N‑甲基‑D‑天门冬氨酸受体具有更高的亲和力，其效价是氯胺酮的2倍，更小的剂量即可发挥药效。氯胺酮/艾司氯胺酮可以通过多种途径给药，如静脉、经鼻和肌内注射等。

4.2　艾司氯胺酮对围手术期睡眠的影响

研究发现，术中使用艾司氯胺酮可改善患者术后的主观睡眠质量。一项针对妇科腹腔镜手术患者的随机对照研究显示，术中持续输注艾司氯胺酮（0.3 mg·kg−1·h−1）能减少术后早期睡眠紊乱的发生，降低术后疼痛评分和镇痛药物消耗。另一项针对全身麻醉下甲状腺手术患者的小样本量研究也发现，术中给予艾司氯胺酮（0.5 mg/kg负荷量，继以0.24 mg·kg−1·h−1维持）能改善患者手术当晚睡眠质量，减轻术后疼痛、减少阿片类药物用量。

艾司氯胺酮改善术后睡眠的部分机制可能与其改善镇痛效果有关，因为疼痛是影响术后睡眠的主要因素，而阿片类药物本身也加重睡眠紊乱。但镇痛改善似乎不能完全解释艾司氯胺酮对术后睡眠的影响，如Zhou等的研究发现，麻醉诱导前单次静脉注射艾司氯胺酮（0.5 mg/kg）改善了术后第1晚的睡眠质量，但术后疼痛程度差异并无统计学意义。艾司氯胺酮可能也通过减轻抑郁情绪而改善睡眠，当然这还需要研究证实。

上述研究中均未观察到艾司氯胺酮引起神经精神不良反应的增加，这可能与全身麻醉期间同时使用了镇静和全身麻醉药物有关。当艾司氯胺酮用于非全身麻醉患者时需注意神经精神副作用的发生。

4.3　右美托咪定联合艾司氯胺酮对围手术期睡眠的影响

右美托咪定与艾司氯胺酮联合应用最初是经鼻给药用于儿科患者的术前镇静。Lu等的研究发现，二者联合喷鼻所需的剂量更低、镇静成功率更高、起效更快、苏醒期躁动发生率更低。术中右美托咪定和艾司氯胺酮联合用于全身麻醉辅助用药可减少心动过缓的发生，改善术后镇痛，但可能引起苏醒延迟。右美托咪定和艾司氯胺酮联合也被用于无阿片药物麻醉。一项小样本量随机对照研究发现，基于右美托咪定和艾司氯胺酮联合的无阿片药物麻醉（右美托咪定0.1~0.3 μg·kg−1·h−1+艾司氯胺酮0.3 mg·kg−1·h−1+丙泊酚5~7 mg·kg−1·h−1麻醉维持）与常规麻醉（瑞芬太尼8~10 μg·kg−1·h−1+丙泊酚5~7 mg·kg−1·h−1麻醉维持）均能满足手术要求；前者麻醉苏醒时间更长，但术后睡眠更好。在上述研究中，右美托咪定和艾司氯胺酮联合应用时均未观察到精神副作用发生。

最近的一项随机对照研究将右美托咪定和艾司氯胺酮联合应用于脊柱侧凸矫形患者的术后镇痛，研究发现与常规阿片类药物自控镇痛相比，小剂量右美托咪定（0.02 μg·kg−1·h−1）和艾司氯胺酮（5 μg·kg−1·h−1）联合阿片类药物自控镇痛明显改善了镇痛效果和主观睡眠质量，而不增加药物相关不良事件（包括神经精神症状的发生）。右美托咪定和艾司氯胺酮联合应用在改善围手术期睡眠方面可能具有协同作用，但需要进一步研究证实。

围手术期睡眠障碍普遍存在，会对患者术后康复产生不良影响。术中和术后使用右美托咪定有助于改善患者的术后睡眠质量和镇痛效果，但可能引起低血压和心动过缓等不良反应；小剂量用药有助于减少不良事件发生，但作用减弱。与静脉给药相比，经鼻给予右美托咪定具有无创、副作用小的特点，同样能起到改善围手术期睡眠的作用，但最佳剂量和对临床结局的影响还需要进一步明确。右美托咪定和艾司氯胺酮联合应用在改善睡眠和镇痛效果方面可能具有协同作用，而且有助于减少神经精神不良反应的发生，但这方面的证据有限，还需要继续深入研究。

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