【话险危夷】脓毒症的器官交互和功能障碍

一、背景

生命是什么？我们可以将生命定义为任何具有组织、代谢、成长、繁殖、环境适应和对刺激反应的实体。生物系统在外部变化中维持内部平衡的能力被称为稳态。在复杂生物体中，维持稳态需要通过器官间的相互作用来调节和同步不同器官和系统的多种功能。器官间的相互作用通过细胞通路、溶质、神经激素作用和细胞外囊泡（EVs）来促进。

脓毒性休克是脓毒症的一种严重形式，伴随显著的循环、细胞和代谢功能障碍。器官衰竭可能进展为多脏器功能障碍综合征（MODS）和死亡。脓毒症相关的器官功能障碍涉及器官间的相互作用破坏，但这一过程的机制尚未完全阐明。制定一个综合框架对于创建一个更精确的模型以预测脓毒症患者的器官功能障碍是必要的。

二、脓毒症中器官间相互作用

我们对2012年至2023年间在PubMed上发表的关于“器官交互作用”、“器官间通信”、“脓毒症”、“休克”和“器官衰竭”的文章进行了叙述性综述。选择这个时间范围是因为该领域的许多出版物最近才发表。我们纳入了原始研究和综述文章。本次综述的一个主要局限性是选择文章时可能存在的偏倚，这可能导致重要数据的遗漏。所选文章揭示了在脑、呼吸、心血管、肾脏、肝脏和血液系统方面的重要研究。此外，还有大量关于其他调节系统的出版物，特别是肠道-微生物组和脂肪-肌肉-骨骼系统，这些系统在调节代谢和对损伤的炎症反应中发挥着关键作用。身体中的所有系统都是深度整合的，任何分类系统都是人为的，无法完全描述器官交互作用的复杂性。我们首先回顾了脓毒症中的炎症反应和代谢重编程，以便更好地阐述相关概念。接着，我们探讨了器官交互作用在以下系统中的影响：心脏-肺-肾、肠道-微生物组-肝脏-大脑，以及脂肪-肌肉-骨骼。

三、脓毒症中的炎症反应与代谢重编程

脓毒症中的炎症反应始于一种损伤或刺激，这种损伤通过多种机制促进先天免疫系统中炎症小体的激活，导致强烈的促炎反应，伴随着白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-alpha（TNF-α）和干扰素-gamma（IFN-γ）的释放，以及凝血系统的激活。这种免疫系统的激活需要代谢重编程，代谢从氧化磷酸化（OXPHOS）转向糖酵解表型，作为主要的能量产生途径。进一步导致能量使用减少，影响器官细胞功能，进而可能导致器官衰竭并干扰器官间的相互作用。恢复正常器官功能的关键在于从糖酵解转向氧化磷酸化。适应性免疫和反调节机制控制炎症反应的强度和持续时间。皮质醇参与调节超炎症与免疫抑制之间的平衡，而由于疾病严重性导致细胞皮质类固醇活性不足的患者则会发展为危重病相关皮质类固醇不足（CIRCI）。在一项荟萃分析中，建议皮质类固醇可能降低脓毒症和脓毒性休克的死亡率。

如果不加以调节，早期的超炎症阶段可能会进展为一种压倒性的炎症反应，表现为难治性休克、多脏器功能障碍综合征（MODS）和死亡。相反，幸存于早期超炎症阶段的患者可能会发展为一种称为持续性炎症、免疫抑制和代谢综合征（PICS）的表型。这种双相观点过于简化了一个动态过程，该过程在超炎症和免疫抑制的极端之间保持平衡。据信，炎症反应这一微妙平衡的调节受到器官间相互作用的强烈影响。高容量血液滤过、血浆吸附和血液吸附等技术旨在针对脓毒症和多脏器功能障碍患者体内循环的炎症分子。然而，关于器官间相互作用与人工器官支持系统之间的相互关系仍然缺乏了解。如果不加以调节，早期高炎症阶段可能会发展为以难治性休克、MODS和死亡为特征的压倒性炎症反应。相反，在早期高炎症期存活下来的患者可能会发展为一种表型，称为持续性炎症、免疫抑制和分解代谢综合征（PICS）。这种观点简化了平衡过度炎症和免疫抑制两个极端的动态过程。炎症反应的微妙平衡调节被认为受到器官串扰的强烈影响。

高容量血液滤过、血浆吸附和血液吸附等技术已被用于脓毒症和多器官功能障碍患者。然而，目前还缺乏有关器官串扰与人工器官支持系统之间的相互作用。

总之，脓毒症诱导的损伤通过不同的系统来对抗感染，从而引发炎症反应。这种反应可能以损害健康组织为代价，最终损害器官功能。炎症反应的强度和持续时间由多个环路调节，使器官能够恢复体内平衡。在脓毒症并发多器官功能衰竭时，这种平衡可能无法实现。一个器官的损伤可引起其他器官的继发性损伤或功能障碍，从而恶性循环，加重MODS。在接下来的章节中，我们将探讨脓毒症如何影响器官之间的相互协作。

四、脓毒症中的心肺肾相互影响

（一）心血管系统

心血管系统、呼吸系统和肾脏系统紧密相连，相互依赖。心血管系统功能障碍的管理通常侧重于调节血压和确保适当的器官灌注。虽然这些是ICU干预的重点，但器官之间的相互作用机制也会影响对脓毒症的反应。早期的高炎症反应会影响内皮细胞产生一氧化氮、前列环素和炎性细胞因子。随后出现难治性低血压，这是脓毒症休克的标志。一些神经激素机制，如肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和ß-肾上腺素能神经系统被激活，以维持心血管功能失代偿时的心输出量。越来越多的证据表明，心脏是一个复杂的旁分泌和内分泌器官，可以合成和分泌一种叫做心脏因子的蛋白质，参与细胞间和器官间的交流。已发现超过16种心脏因子，包括心房利钠因子（ANF）、脑利钠肽（BNP）、转化生长因子β-1（TGF -β1）、血管紧张素II和促炎细胞因子如IL-6，IL-6与心率变异性下降有关，而心率变异性下降是脓毒症期间自主神经功能障碍的标志。在脓毒症期间，心脏因子可能对心血管系统与其他器官之间起着重要调节作用。

（二）肾脏

脓毒症中促炎环境可诱发急性肾损伤（AKI）。AKI与器官串扰调节其他重要器官功能有关。TNF-α和IL-6的上调，以及硫酸吲哚酚等尿毒症分子的增加，AKI对远端器官的影响至关重要。AKI可影响心脏、肺、中枢神经系统、血液系统、肝脏、肠道和微生物群。AKI与肺功能受损相关。另一方面，脓毒症并发急性呼吸窘迫综合征（ARDS）也可能诱发AKI。与机械通气相关的损伤也可导致AKI。

在脓毒症中，心脏和肾脏通常受到损伤，并通过多种机制相互影响，包括器官串扰，如5型心肾综合征（CRS）。AKI引起的容量超负荷、尿毒症毒素蓄积和RAAS过度激活会加速心力衰竭。尿毒症毒素的蓄积、代谢性酸中毒和电解质失衡可引发心血管毒性，增加心肌缺血和危及生命的心律失常风险。

肾脏替代疗法（RRT）经常被用来为脓毒症患者提供必要的肾脏支持。RRT可有效帮助控制血容量和降低尿毒症毒素的浓度，最终帮助平衡受干扰的器官串扰。但还需进行更多的研究来了解这些技术与器官串扰之间的相互作用。

（三）肺脏

脓毒症常见于感染或由全身性炎症导致的急性呼吸窘迫综合征，ARDS是由弥漫性肺部炎症和水肿引起的，不能完全由心力衰竭或容量超负荷解释。从肺部开始的炎症级联反应进入血液循环并可到达远端器官，从而在MODS的形成过程中起关键作用。

中枢神经系统也可调节肺部的炎症反应。迷走神经参与脑-肺轴的胆碱能抗炎通路（CAP），释放乙酰胆碱（ACh）并作用于免疫细胞和肺神经内分泌细胞（PNECs）上的ACh受体（α7nAChR）。适当激活可促进炎症消退，但过度反应可能加重感染，甚至促进肺部疾病的发生。有一些关于CAP在人体中的初步的实验证据。然而，这些文献尚未得到很好的整合和批判性评价。

保护性机械通气可能对减少肺损伤和继发性脑损伤至关重要。一些镇静剂和镇痛药可能会调节肺部炎症反应。吗啡可抑制呼吸道上皮中释放白细胞介素-17 （IL-17），导致病原体清除延迟和炎症持续存在。右美托咪定通过减轻α2-肾上腺素能受体的活化，来降低损伤性机械通气的炎症反应。丙泊酚也具有神经免疫调节作用。

体外技术，如静脉-静脉体外膜肺氧合（VV-ECMO）通常用于为脓毒症所致严重肺部疾病患者提供呼吸支持。使用VVECMO的患者有发生AKI的风险，但这些技术对器官串扰的影响在很大程度上是未知的。

总之，脓毒症的促炎环境会引发一系列影响心血管、肾脏和肺功能的反应。这些系统之间的交流不仅包括器官灌注、酸碱调节和气体交换。它还涉及各种代谢物，如心脏因子、炎症介质和尿毒症代谢物，如硫酸吲哚酚，它们可以作为器官之间信息的载体。这个微妙系统的失调会破坏脓毒症患者的器官功能，并促进MODS的发生。

五、脓毒症中的肠道-微生物组-肝脏-大脑串扰

（一）肠道和微生物组

消化系统和肠道微生物组形成了至关重要的共生关系。肠道微生物群具有重要功能，包括代谢食物中不易消化的成分、保护宿主免受致病性侵袭和调节免疫系统。在脓毒症患者中，维持肠道屏障的保护机制可能会因循环低灌注、缺血、肠道屏障的炎症损伤和神经内分泌失调而失效。脓毒症诱导的细胞因子，如IL-6、TNF-α和白细胞介素-1β（IL-1β），可以通过影响肠道细胞增殖和凋亡直接影响肠道屏障。 脓毒症还将共生肠道微环境变为一种共生介质，导致上皮细胞的高渗透性和凋亡、恶性炎症和致病菌更易发生。 这会导致肠屏障功能障碍，使毒素和细菌进入淋巴系统。 结果是胃肠衰竭，这与口腔不耐受、胃肠出血或肠梗阻等临床症状相吻合。它还与脂多糖（LPS）内毒素血症有关，直接损伤肝脏。

肠道微生物组通过释放多种介质，如短链脂肪酸（SCFA-如醋酸盐、丙酸盐和丁酸盐）、琥珀酸盐和血清素等，在调节败血症的炎症反应中起着核心作用。在败血症中，肠道微生物组可能会受到损害，显著降低肠道微生物多样性，尤其是厌氧菌，导致肠道微生物失调，这可能导致免疫功能低下和炎症反应，影响器官串扰，导致其他器官功能障碍。脓毒症患者的肠道微生物组与肝功能障碍之间存在密切联系。

脓毒症患者从健康微生物组向病理生物组的转变也可能是由抗生素和重症监护特定治疗引起的，如人工喂养、机械通气、质子泵抑制剂（PPIs）、升压药和阿片类药物。大多数重症监护室患者接受抗生素治疗，抗生素会消耗共生肠道细菌，富集机会性病原体，干扰免疫反应和生理活动，影响其他器官功能。即使短期服用抗生素，肠道微生物组紊乱也可能持续数月。住院患者频繁使用PPI与细菌丰度降低和肠道微生物组的深刻变化有关。一项研究显示，20%的已鉴定细菌显示出明显的偏差，PPI使用者的肠道微生物群中口腔细菌和潜在致病菌的丰度增加。

（二）肝脏

肝脏在新陈代谢、免疫、消化、排毒和维生素储存中起着至关重要的作用。在脓毒症中，肝脏可能会受到病原体、毒素或炎症介质的损伤，这些介质会引起氧化应激，损伤肝细胞，导致肝功能障碍，严重破坏器官串扰。脓毒症肝衰竭的临床特征是休克、黄疸、凝血障碍、急性肾损伤、低血糖和脑水肿。

肝脏释放多种炎症因子，如TNF-α，引发各种局部和全身免疫反应。它还产生几种在调节肝外代谢中起关键作用的内分泌样肝因子，如阿霉素、成纤维细胞生长因子-21（FGF-21）、肝素、白细胞衍生趋化素-2（LECT2）和硒蛋白P等。肝脏免疫功能和肝素分泌谱的失调必然会深刻影响脓毒症中的器官串扰，导致心血管功能障碍、炎症和胰岛素抵抗等。这些影响可能会加剧随后的器官损伤，并导致脓毒症进展为多器官功能障碍综合征。有一些体外技术旨在通过清除炎症介质和胆红素为肝衰竭患者提供肝脏支持，如MARS®和Prometheus® 。一项研究表明，MARS®与Prometheus®可以清除血浆中的细胞因子，但不会显著改变血清细胞因子水平。

（三）大脑

脓毒症患者通常会出现脑功能障碍。早期临床症状包括迟钝、疲劳、注意力不集中和冷漠，随后可能发展为谵妄、意识模糊和昏迷。肠道微生物组和肝脏对脓毒症患者的脑功能有深远影响。肠道微生物群落产生的SCFA会影响神经递质的产生，如谷氨酸、谷氨酰胺和γ-氨基丁酸（GABA）等。95%的血清素是由微生物组在肠道中产生的色氨酸产生的。血清素是一种重要的神经递质，调节行为和记忆。

脓毒症破坏了微生物群-肠道-大脑轴的稳态，从而导致神经功能障碍，记忆力、注意力、语言流畅性和执行功能受损，可能导致败血症相关性脑病（SAE）。系统性感染是否影响诱发SAE的肠道微生物群，或者SAE是否完全由宿主免疫反应失调引起，目前尚不清楚。感染引起的疾病的一些晚期特征与抑郁症的临床症状相当。严重脓毒症可能与脑干功能障碍有关，脑干功能障碍的临床特征是心率变异性受损，交感迷走神经平衡和呼吸频率变异性降低。脓毒症的脑功能障碍也与昼夜节律钟的紊乱有关，昼夜节律钟在调节免疫功能和炎症反应中起着至关重要的作用。

总之，肠道微生物组在调节炎症反应中起着核心作用。在脓毒症中，从健康的微生物组转变为病理生物组，这可能导致胃肠道衰竭。这种失败反过来会通过器官串扰导致其他器官功能障碍。ICU中的多种治疗干预措施，如抗生素、麻醉、营养和PPI，会影响肠道微生物组。肝脏通过消除代谢副产物和调节免疫力，释放多种炎症因子，广泛参与影响众多器官的器官串扰，在维持身体稳态方面发挥着至关重要的作用。肝功能失调会严重影响败血症中的器官串扰，导致心血管功能障碍和炎症，最终导致多器官功能障碍综合征。肠道微生物组和肝脏与大脑有着密切的双向相互作用。脓毒症破坏了肠道微生物群落-肝脑轴的稳态，引发认知障碍和SAE的发展。

六、脓毒症中的脂肪组织-肌肉-骨骼相互作用

（一）脂肪组织

脂肪组织产生并分泌许多介质，统称为脂肪细胞因子。脂肪细胞因子可调节肝脏、胰腺、骨骼、肌肉和心脏等远处器官和组织的代谢。最著名的脂肪细胞因子包括瘦素、脂联素、抵抗素和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。瘦素作为一种促炎细胞因子发挥作用。瘦素缺乏和瘦素抵抗会导致细胞因子产生变化，并增加感染性疾病的易感性。棕色脂肪组织（BAT）负责产热，同时还会分泌一种名为棕色脂肪细胞因子的分子，这些分子可调节肝脏、心脏、肌肉和免疫功能的一般代谢活动。棕色脂肪细胞因子包括成纤维细胞生长因子-21（FGF-21）、白细胞介素-6（IL-6）和外泌体微小RNA（miR-99b）。这些脂肪细胞因子和棕色脂肪细胞因子如何参与脓毒症中的炎症反应，目前尚不清楚。

（二）骨骼与肌肉

骨骼和肌肉共同调节营养物质和其他底物的利用、分布和输送。骨骼是钙和磷最重要的储存场所，可促进间充质干细胞生成和造血。来自骨细胞的骨细胞因子（如骨钙素和硬化蛋白）可诱导肌肉合成代谢和分解代谢。其他调节系统与骨代谢之间有着密切联系，例如维生素D代谢，其涉及肾脏与肝脏之间的交流。

肌肉是葡萄糖消耗和氨基酸储存的最大仓库。来自肌细胞的肌细胞因子包括白细胞介素-6（IL-6）、鸢尾素、肌生长抑制素和成纤维细胞生长因子-21（FGF-21）。肌肉废用和萎缩会导致骨质疏松，这一过程也涉及IL-6。

综上所述，脂肪组织、肌肉和骨骼发挥代谢储存库和炎症调节的作用。由于这些组织构成了人体的大部分质量，因此它们必定在调节脓毒症中的炎症反应和器官间通讯方面发挥根本性作用。在脓毒症患者中，活动能力丧失会导致肌肉废用和萎缩，进而促进骨质疏松。IL-在这一过程中发挥关键作用。总体而言，脂肪、肌肉和骨骼代谢失调可能会导致产热和葡萄糖代谢失调，并影响炎症反应。我们尚不清楚如何有效调节这些系统在脓毒症中的作用。

七、面向未来：监测器官间的相互作用

脓毒症中的器官串扰涉及一个复杂的信号网络，其中各种介质参与原生器官之间的多种调节和反调节途径。理解参与器官串扰的介质的多样化和有时相互冲突的作用是一项挑战。而危重患者往往需要多种支持技术，这导致他们的原生器官与人工器官支持之间产生复杂的串扰，这使得挑战更加复杂。最近的一篇综述提出了这个问题，并将串扰分为四个主要亚组：两个或多个原生器官之间、原生器官与人工器官之间、两个或多个人工器官之间以及多个原生器官与人工器官之间，这在危重患者中经常观察到。

目前，治疗感染性休克的方法是基于通过反复测量可作为生物标志物的代谢物来定期评估临床病程和治疗效果。但这种方法在减轻感染性休克患者器官功能障碍相关的死亡率方面仍显不足。我们需要改进对器官功能障碍之前受损的器官串扰的分析。

那么，如何在脓毒症患者中追踪器官串扰呢？在这种情况下可以进行代谢组学研究。代谢组学研究在临床实践中的应用可能会更好地帮助我们理解疾病机制，并有可能开发出新的诊断和治疗方法。探索可能反映器官串扰的代谢谱对于全面理解器官串扰的功能至关重要。

然而，代谢组学的应用并未解决一个主要限制。因果推断和方向性的挑战依然存在。要解决这一问题，必须将器官间相互作用视为一个复杂的语言系统来考虑。语言是一种由传统符号构成的系统，群体成员通过这一系统来表达自己。有效语言的一些特征包括具体性和精确性。我们了解一些介质在器官间相互作用中的作用，但我们必须更深入地了解构建具体和准确指令的规则。在一个复杂系统中，这些规则是如何定义的？系统的复杂性和其组成部分相互作用产生的高层特性之间的关系十分有趣，也是计算分析的一个重要焦点。要预测器官间相互作用等复杂系统的结果，更重要的是表征其功能架构，换言之，即确定决定整体结果的相关宏观层面，而不是进行广泛的微观描述。或许，谁产生什么并不重要，重要的是在相关宏观层面上介质如何相互作用，从而产生高层特性，例如，这有助于阐明不同的脓毒症表型。我们需要进一步开展工作，或许可以通过数据融合整合包括代谢组学特征在内的多种数据源，从而开发一个更准确的脓毒症机制个性化模型，该模型有可能创建疾病进展预测的新模型和治疗的新靶点。

八、结论

尽管重症监护医学取得了进展，但多器官功能障碍综合征（MODS）仍然是脓毒症患者死亡的主要原因。了解脓毒症中器官间相互作用（crosstalk）的机制以及器官间所有复杂的信号传导机制，将有助于预测器官损伤，并为重症患者制定个体化治疗方案。本综述强调了脓毒症中涉及器官相互作用的多个器官和系统之间复杂而密切的联系。需要新方法来实现更精确的监测和制定个体化治疗方案。代谢组学在评估脓毒症中器官相互作用方面的潜在应用前景令人振奋。