中国智慧，开创未来 | 索乐匹尼布II期研究重磅发布，wAIHA患者有望迎来治疗新选择

wAIHA是由于机体免疫功能异常，导致B细胞功能亢进产生针对自身红细胞的抗体，红细胞吸附自身抗体（伴或不伴补体），致使红细胞破坏加速、寿命缩短的一种溶血性贫血。目前wAIHA患者的治疗选择有限，尚无针对wAIHA溶血机制的获批药物。治疗方案主要包括一线糖皮质激素、二线及后线利妥昔单抗、免疫抑制药物等。但这些治疗多基于医生用药经验和病例报告，缺乏高级别循证医学证据。

一线糖皮质激素治疗wAIHA患者的总体反应率(ORR)为75%~80%，但仅有20％~30％患者在激素减量或停药后获得持续缓解，长期的激素治疗可能引发糖尿病、骨质疏松等不良反应。二线治疗的首选方案是利妥昔单抗。一项meta分析显示，利妥昔单的总有效率为79%，其中有半数患者合并使用了糖皮质激素。一线接受利妥昔单抗治疗有效的患者，有30%在3年后复发，更长期的疗效未知。三线治疗有脾切除和细胞毒性免疫抑制剂等。脾切除后感染发生率增加，其他并发症有静脉血栓、肺栓塞、肺动脉高压等。目前非靶向免疫抑制剂及脾切除术仅作为三线或后线治疗方案。总体而言，针对复发/难治性（R/R）wAIHA患者的治疗选择有限，存在诸多未满足的临床需求。因此，亟需更有效且耐受性良好的治疗策略来改善wAIHA患者的预后。

由于wAIHA的发病机制十分复杂。无论补体是否被激活，都会产生自身抗体并附着在红细胞上。随后，这些自身抗体与巨噬细胞的Fcγ受体结合，导致巨噬细胞活化，进而吞噬红细胞。脾酪氨酸激酶（SYK）在巨噬细胞吞噬抗体包被的红细胞过程中起着至关重要的作用。因此，SYK已成为抑制wAIHA中红细胞被吞噬的重要靶点。此外，SYK还参与B细胞受体信号转导通路，促使其转化为能产生抗体的浆细胞，这两个过程对于产生抗红细胞抗体是必需的。因此，抑制SYK为wAIHA的治疗提供了新的思路。索乐匹尼布是一种高选择性的口服SYK抑制剂。国内开展了索乐匹尼布治疗wAIHA的临床II/III期研究，目前II期研究已完成，III期研究正处于进行阶段。

索乐匹尼布治疗wAIHA的临床II期研究，是一项在中国13个研究中心开展的随机、双盲、安慰剂对照研究。该研究旨在评估索乐匹尼布在wAIHA患者中的疗效和安全性，尤其关注那些对传统治疗失败或复发的患者群体。研究共纳入21例患者，这些患者以3:1的比例被随机分配，分别接受每日一次300毫克的索乐匹尼布或安慰剂治疗，完成8周双盲期后，所有患者进入至少16周的开放标签期，患者均接受索乐匹尼布治疗。主要疗效终点是24周血红蛋白（Hb）的总体应答率，次要终点包括8周总体应答率、24周持续应答率、8周和24周对溶血标志物影响、激素减量比例等。安全性评估则通过监测不良事件（AEs）、实验室检查结果及其他安全性相关指标来进行。

该Ⅱ期研究结果显示，到第24周，索乐匹尼布 300 mg QD提供了令人鼓舞的总体和持久的Hb反应。截至第24周，总体应答率*为67%，持续应答率#为48%。在双盲期第8周时，索乐匹尼布组的总体应答率（44%）已经高于安慰剂组（0%）。对于既往接受过抗CD20治疗的患者，索乐匹尼布同样展现出了良好的疗效，24周总体应答率和持续应答率分别为63%和38%。这些数据表明，索乐匹尼布在中国wAIHA患者中取得了令人鼓舞的总体和持久的Hb应答。

[*总体应答率定义为至少一次Hb 水平≥100 g/L，相较于基线水平增加 ≥20 g/L，且不受补救治疗影响。

#持续应答率定义为在至少间隔7天的连续三次可用评估中，Hb水平均≥100g/L，相较于基线水平增加≥20g/L，不受补救治疗影响。]

在Hb水平变化的过程中，索乐匹尼布展现出了积极的改善效果。截至第8周，索乐匹尼布组的中位Hb水平较基线的增加幅度大于安慰剂组，且这种变化在达到总体应答的患者中最为明显，到第3周时，应答者的中位Hb水平已经增加至≥100 g/dL。截至第24周，Hb水平较基线的升高趋势仍然保持，这表明该药物能够有效增加并维持wAIHA患者的Hb水平。

此外，研究中还评估了多个溶血指标，包括平均网织红细胞绝对值、乳酸脱氢酶（LDH）和总胆红素等。结果显示，这些溶血指标的水平，索乐匹尼布组患者均较基线有所降低，而安慰剂组的患者则出现了上升的趋势。同时，索乐匹尼布组患者的触珠蛋白水平也有所上升，而安慰剂组则有所下降。这些结果进一步证明了索乐匹尼布在改善wAIHA患者溶血的有效性。

索乐匹尼布治疗wAIHA患者8周Hb水平较基线变化

索乐匹尼布治疗wAIHA患者24周Hb水平较基线变化

重度wAIHA患者有时需要进行补救治疗，如输血。但输血存在如输血反应、感染、铁过载以及可能诱发红细胞同种抗体产生等风险，不是一种可持续的长期解决方案。治疗wAIHA的主要目标是减少对输血的依赖。研究期间允许使用补救治疗，包括RBC输注、静脉注射免疫球蛋白和糖皮质激素。

研究显示，相较于安慰剂组，索乐匹尼布组减少了对补救治疗的需求。截至第8周，索乐匹尼布组接受补救治疗的患者比例为25%，明显低于安慰剂组的60%。至第24周，接受补救治疗的患者比例为29%。索乐匹尼布明显降低了患者的临床输血需求，索乐匹尼布治疗5周后，大多数患者（95%）不再需要接受RBC输血，有助于减轻患者对输血的依赖。截至第24周，有10%的患者成功减少了糖皮质激素的剂量，有助于降低长期使用激素的副作用和风险，表明索乐匹尼布能有效控制病情，持续改善溶血状况。

索乐匹尼布治疗对患者疲劳程度的改善体现在FACIT-F评分较基线水平明显增加，而安慰剂组降低；基于SF-36健康调查量表的评估结果，索乐匹尼布对生活质量呈持续的改善趋势，表明索乐匹尼布可以有效缓解wAIHA患者的疲劳症状，提高生活质量。

索乐匹尼布治疗wAIHA患者8周FACIT-F评分较基线变化

索乐匹尼布治疗wAIHA患者24周FACIT-F评分较基线变化

因此，索乐匹尼布的应用对现阶段wAIHA疾病领域带来了有意义的临床价值。有望为患者带来新的治疗选择，也为wAIHA的治疗带来了新的希望。

在II期研究中，索乐匹尼布展现出了良好的安全性和耐受性。双盲治疗期间，索乐匹尼布组的TEAEs发生率与安慰剂组相当，大多数TEAE为1-2级，未发生导致治疗中断或剂量减少的TEAE，未报告4级或5级的TEAEs。

在0-8周的双盲治疗期间，索乐匹尼布组最常见的TEAE包括贫血、上腹痛、丙氨酸氨基转移酶升高、头晕、γ-谷氨酰转移酶升高、高血糖、低钾血症和尿路感染。大多数为1-2级。索乐匹尼布组中有4例（25%）患者报告≥3级TEAE，而安慰剂组有4例（80%）。至第24周时，所有接受索乐匹尼布治疗的21例患者中，14例 (67%) 患者报告治疗相关TEAE。7例 (33%) 患者发生3级TEAE。未发生4级或5级TEAE。无TEAE导致停药。

基于整体安全性数据，索乐匹尼布被认为对wAIHA患者具有良好的耐受性和可管理性。这一结果不仅为索乐匹尼布在wAIHA治疗中的应用提供了有力的支持，也为患者带来了新的希望和信心。

糖皮质激素常用于wAIHA患者一线治疗但复发率较高，且相关不良反应明显，不建议长期使用糖皮质激素。复发/难治性wAIHA患者的治疗选择有限，二线及后线治疗方案虽然在一定程度上能够控制wAIHA患者的病情，但疗效有限且存在复发风险和不良反应。

针对当前临床wAIHA治疗中尚未满足的需求，开展了此项随机、双盲、安慰剂对照的II期研究，这也是索乐匹尼布在既往糖皮质激素治疗失败的中国wAIHA患者中的首次评价。结果显示，到第24周，索乐匹尼布300 mg QD提供了令人鼓舞的总体和持久的Hb反应。在利妥昔单抗治疗失败的患者中，总体和持久应答率也很有前景。表明索乐匹尼布可以增加和维持至少一线既往治疗失败的wAIHA患者的Hb水平。同时，该药物还能有效降低患者对输血的依赖；改善溶血标志物，如网织红细胞、胆红素和LDH降低，结合珠蛋白升高，有效减少溶血；改善FACIT-F和SF-36健康调查量表评分，表明索乐匹尼布可以缓解wAIHA患者的疲乏，为患者提供进一步的临床获益。

在0-8周双盲期内，索乐匹尼布组和安慰剂组分别有13例（81%）和5（100%）患者发生至少一例TEAE。两组TEAEs发生率相当。7例（44%）和2例（40%）患者报告了治疗相关TEAE。该研究大多数治疗相关TEAE为1级或2级，无重度感染，表明索乐匹尼布的毒性较低，且安全性特征与健康受试者的既往结果一致。治疗相关TEAE未导致停药或死亡。索乐匹尼布在wAIHA患者中耐受性良好且可控。

目前，关于索乐匹尼布治疗wAIHA的III期临床研究正在顺利地进行中。基于已完成的II期研究结果，索乐匹尼布在治疗wAIHA方面的疗效数据确切，包括提高Hb水平、改善溶血状况以及应答疲劳等症状，同时药物耐受性良好。为了更全面地评估索乐匹尼布在长期治疗过程中的疗效和安全性， 正在进行的III期研究扩大了样本规模，延长了研究周期，进一步确认并验证索乐匹尼布300 mg QD在wAIHA患者中的疗效和安全性，从而为索乐匹尼布作为wAIHA的有效治疗选择提供更有力的循证医学证据。

展望索乐匹尼布在III期临床研究中取得成功，我们有理由相信，它有望成为治疗wAIHA的一种全新的药物选择，以进一步改善wAIHA的治疗格局，提升患者生活质量，并可能为wAIHA治疗领域带来新发展。