引言
70% 的结直肠癌（CRC）患者在诊断时已经发生转移[1]。和其他常见消化道肿瘤相比，肠癌侵袭性较低，患者整体状况更好，因此 mCRC 患者通常可接受更多线治疗，且接受多线积极治疗的患者预后更佳。当前，抗血管生成治疗策略在 mCRC 治疗中具有至关重要的地位，需要贯穿治疗全程[2]。研究显示持续的抗血管生成治疗可减少肿瘤血管生成，而中断抗血管生成治疗，肿瘤血管会快速再生[3]。虽然贝伐珠单抗给晚期 CRC 一线、二线治疗带来突破，但依然不可避免面临耐药的「魔咒」，随着贝伐珠单抗的广泛应用，耐药问题日益凸显，耐药后的治疗方案选择也成为临床讨论的焦点。近年来，对 mCRC 后线抗血管生成治疗的探索不断深入，一些新型联合方案脱颖而出，为破除贝伐珠单抗耐药「魔咒」和升级后线治疗疗效带来曙光。
再衰三竭
抗血管生成治疗耐药「魔咒」待破局
《中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南》推荐将抗血管生成策略贯穿于 mCRC 的全线治疗中[2]。目前化疗联合贝伐珠单抗等靶向药物是 mCRC 的一、二线标准治疗。然而在三线及以上治疗中，贝伐珠单抗的耐药问题成为临床难题，且贝伐珠单抗经治后的跨线治疗生存获益也十分有限。
更加不容忽视的是，长期应用贝伐珠单抗可能导致毒性累积，出血、蛋白尿、高血压等不良反应增加，影响患者安全。由此可见，单纯的抗血管生成药物已不能满足 mCRC 后线治疗需求，临床亟待打破贝伐珠单抗的耐药「魔咒」，并进一步「升级」后线抗血管生成治疗的疗效。
联合制胜
「抗血管 Plus」是打破耐药和治疗升级的突破口
三线治疗中，多项临床研究证实瑞戈非尼和呋喹替尼用于难治性 mCRC 治疗具有显著生存获益，较安慰剂将死亡风险分别降低 45% 和 35%[8,9]，目前已成为指南推荐的标准三线治疗，也验证了小分子抗血管生成药物在 mCRC 治疗中的重要地位。
CONCUR Ⅲ 期研究显示瑞戈非尼对比最佳支持治疗用于难治性 mCRC 患的中位 OS 分别为 8.8 个月和 6.3 个月（HR 0.55，P = 0.00016）[9]。而另一项 ReDOS 研究显示在接受过贝伐珠单抗治疗的 mCRC 患者中，瑞戈非尼治疗的中位 OS 可长达 9.8 个月[10]。提示贝伐珠单抗经治患者中，瑞戈非尼依旧具有良好的抗肿瘤活性。究其原因，有研究显示贝伐珠单抗诱导肿瘤微环境（TME）发生改变， 包括 VEGF-C/D、FGF、PDGF 等靶点上调、活化血管生成旁路等，均可介导其发生耐药[11,12]。而瑞戈非尼可抑制 VEGFR1/3、PDGFR-β、FGFR1 等多种靶点和 BRAF 等癌基因激酶，同时阻断 VEGF 通路和旁路活化，改善 TME，克服贝伐珠单抗耐药[13]。由此可见，更多靶点的抗血管生成药物瑞戈非尼成为打破贝伐珠单抗耐药「魔咒」的关键药物。
然而，对 mCRC 抗血管生成治疗的探索不止于此。如何优化方案进一步改善三线治疗疗效已成为当前临床探索的新方向。其中，「抗血管 Plus」的联合治疗带来的生存获益结果备受瞩目。
2024 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布了中国多中心 REGTAS 研究初步结果，显示瑞戈非尼 + TAS-102 治疗难治性 mCRC 患者的中位 PFS 达到 4.9 个月，更新结果显示中位 OS 长达 15.4 个月（图 1）[14]。REGTAS 研究亚组分析显示在贝伐珠单抗经治人群中，瑞戈非尼 + TAS102 的中位 OS 达到 15.4 个月（图 2），特别是在肝转移患者中 FPS 和 OS 分别为 4.4 个月和 12.7 个月，再次印证贝伐珠单抗的使用不影响瑞戈非尼疗效。此外，瑞戈非尼 + 两周 TAS-102 安全性良好，瑞戈非尼 + TAS-102 治疗 ≥ 3 级治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率仅为 17.85%，且未出现 5 级 TRAEs[14]。
图 1. REGTAS 研究的 PFS 及 OS 结果
与此同时，抗血管酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合免疫治疗等新型疗法也取得重大突破。REGONIVO 研究中，瑞戈非尼 + 纳武利尤单抗治疗微卫星稳定（MSS）mCRC 的客观缓解率（ORR）达 33.3%，1 年 OS 率达 68.0%，特别是无肝转移患者中，ORR 达到 58.3%[15]。REGOTORI 研究中，瑞戈非尼 + 特瑞普利单抗治疗 MSS mCRC 的中位 OS 达 15.5个月，无肝转移患者 ORR 达 30%[16]。RIN 研究中，瑞戈非尼 + 纳武利尤单抗 + 伊匹木单抗治疗无肝转移患者 ORR 为 36.4%，中位 OS 超过 22 个月[17]。多项研究一致显示瑞戈非尼联合各免疫治疗方案治疗 MSS 型 mCRC 患者具有不俗表现，特别是在无肝转移患者中，瑞戈非尼为基础的靶免联合方案具有优异短期及长期疗效。方案也获得越来越多临床专家广泛认可，代表着 mCRC 三线及以上治疗的趋势。
上述这些「抗血管 Plus」的联合治疗研究结果为 mCRC 抗血管生成联合治疗开拓更多思路。同时也引发临床对抗血管生成药物作用机制以及联合治疗潜力的关注和思考。
抽丝剥茧
深挖「抗血管 Plus」机制探索方案优化方向
在抗血管生成药物治疗 mCRC 临床研究不断取得突破的同时，对其作用机制探索从未止步且愈发深入。多项基础研究「抽丝剥茧」，逐步验证了抗血管生成小分子药物联合化疗及免疫药物的协同抗肿瘤作用，为「抗血管 Plus」联合方案提供更多线索。
瑞戈非尼联合 TAS-102 增敏化疗、克服耐药
近期公布的一项临床前研究，通过细胞培养、结肠肿瘤干细胞成球实验及体内实验，揭示了瑞戈非尼 + TAS-102 在胃肠道肿瘤中的协同作用机制[18]。研究结果显示，TAS-102 可抑制结直肠癌细胞集落形成，而这一效应可被瑞戈非尼进一步放大。瑞戈非尼 + TAS-102 显示出协同抗增殖、促进肿瘤坏死和抑制血管生成作用，不论是否存在 p53、KRAS 或 BRAF 突变，瑞戈非尼 + TAS-102 均可显著抑制肿瘤生长（图 3）。此外，瑞戈非尼可显著抑制 TAS-102 诱导的血管生存和微血管密度，并可抑制 TAS-102 诱导的 ERK1/2 活化，进而克服化疗耐药[18]。
图 3. 不同人结肠癌细胞株中瑞戈非尼 + TAS102（蓝色曲线）的抗肿瘤疗效
瑞戈非尼和免疫治疗具有协同作用
瑞戈非尼广泛作用于 VEGFR、TIE-2、PDGFR、FGFR、KIT、RAF、RET 及 CSF-1R 等靶点，除抗血管生成抑制肿瘤增殖外，还可改善肿瘤微环境（TME），与免疫治疗协同增效。瑞戈非尼靶向 TIE-2，可减少肿瘤浸润巨噬细胞，联合免疫治疗可使肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向促进抗肿瘤免疫应答的 M1 型极化，减少不利的 M2 型，这可能与瑞戈非尼抑制 TAMs 中 p38 激酶磷酸化和 Creb1/Klf4 通路有关；瑞戈非尼还可通过抑制 CSF-1R 耗竭 TAMs 数量或改变其表型，进而影响肿瘤发生发展，改善免疫治疗疗效[19-22]。此外，近年来也有多项临床前研究结果提示瑞戈非尼可从多个方面正向重塑肠癌免疫微环境（图 4）。瑞戈非尼可增加 TME 中 CXCL10 表达，通过 CXCL10 配体 CXCR3介导 CD8+ T 细胞浸润，减少 Treg 数量，和免疫治疗协同增效；瑞戈非尼还可以通过靶向 RET-Src 轴，抑制 JAK/STAT 和 MAPK 信号通路等作用，诱导肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）凋亡，抑制癌细胞 PD-L1 表达，促进血管正常化改善免疫细胞浸润，改善 TME[19-22]。
图 4. 瑞戈非尼正向调节肠癌免疫微环境的机制
精益求精
基于「抗血管 Plus」指导三线治疗排兵布阵
临床中，mCRC 三线治疗顺序具有「承上启下」的关键作用，不仅要根据前线治疗方案做好承接，也要为后续治疗打好基础。随着对抗血管生成药物作用机制的深入理解以及临床数据的陆续披露，mCRC 三线及后线治疗顺序也引发临床热议。
瑞戈非尼与呋喹替尼均为 mCRC 的标准三线及后线治疗选择之一，然而，两者的使用顺序仍需进一步研究。由于多靶点作用机制，瑞戈非尼可改善 TME，增敏后续治疗，为患者治疗的持续提供更多机会。多项研究显示瑞戈非尼治疗进展后，约 70% 的患者仍可接受后续治疗[23,24]；而呋喹替尼治疗进展后，仅 35% 的患者可接受后续治疗[25]。
同时药物的使用顺序对患者预后也具有重要影响。基于 FRESCO-2 研究数据，呋喹替尼已经在欧盟成功获批四线及以后适应证。FRESCO-2 研究中，呋喹替尼在贝伐珠单抗经治患者中的中位 OS 为 7.4 个月[26]，获益中等；亚组分析显示在瑞戈非尼经治人群中，呋喹替尼治疗的中位 OS 达 10.2 个月，经过瑞戈非尼和未经瑞戈非尼治疗的患者中，接受呋喹替尼治疗的死亡风险分别降低 38% 和 28%[27]。此外，真实世界研究也显示瑞戈非尼序贯呋喹替尼治疗较呋喹替尼序贯瑞戈非尼治疗具有生存优势，一项研究显示上述两种治疗模式的中位 OS 分别是 15.0 个月 vs 8.3 个月（P = 0.019）（图 5）[28]。另一项研究显示瑞戈非尼序贯呋喹替尼的中位 OS 达到 28.1 个月，同样显著优于呋喹替尼序贯瑞戈非尼（18.4 个月，HR 0.59，P = 0.024）（图 6）[29]。这为 mCRC 三线及以上治疗的顺序优化带来新启示。综合现有的临床试验和真实世界研究数据，瑞戈非尼序贯呋喹替尼已经成为目前证据最为充分的优化治疗顺序。
图 5. 不同治疗顺序的 OS 结局
图 6. 不同治疗顺序的 OS 结局
总结
mCRC 的全程治疗中，如何打破贝伐珠单抗耐药「魔咒」和进一步升级后线治疗疗效已成为临床亟待解决的难题。当前相关研究结果提示，mCRC 一、二线贝伐珠单抗治疗进展后，更多靶点抗血管生成药物瑞戈非尼与化疗或免疫治疗具有协同增效作用，以瑞戈非尼为基础「抗血管 Plus」方案在克服贝伐珠单抗耐药和后线治疗疗效升级中具有不俗表现。基于现有证据，瑞戈非尼单药或联合治疗（如联合 TAS-102 或免疫治疗药物）或可成为 mCRC 三线治疗的优选策略和方案探索趋势。而贝伐珠单抗序贯瑞戈非尼、再序贯呋喹替尼的全程抗血管治疗策略或将成为主流。未来，期待更多研究数据不断出炉，为改善 mCRC 患者结局带来更多突破。
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内容策划：季慧敏
内容审核：李淳
题图来源：图虫创意
参考文献
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