《Journal of  Neurooncology》杂志 2020 年5月 13日在线发表台北荣民总医院的Lin YY , Wu HM , Yang HC 等联合撰写的《对高度复发的颅内室管膜瘤的病例重复伽玛刀放射外科治疗可以延长肿瘤的控制时间。Repeated gamma knife radiosurgery enables longer tumor control in cases of highly-recurrent intracranial ependymoma.》（doi: 10.1007/s11060-020-03531-7.）。

【目的】

立体定向放射外科(SRS)是对既往接受过放射治疗的复发的颅内室管膜瘤一种可能的再放射治疗。本研究的目的旨在检验重复SRS治疗复发性颅内室管膜瘤的有效性和安全性。室管膜瘤是由室管膜细胞引起的一组肿瘤，主要发生于脑室和脊髓。它们占儿童脑瘤的5%-12%和成人脑瘤的1%-3%。室管膜瘤的局部侵袭行为和转移可能使治疗具有挑战性。目前，手术切除及辅助放疗是这些肿瘤的标准治疗方法。化疗的作用仍然没有定论。最近的研究表明室管膜瘤具有明显的分子学特征，这可能有助于提高肿瘤的分类，并可能促进治疗策略的改变。

在室管膜瘤的早期治疗中，肿瘤的大体全切除是对预后最为有利的。然而，在肿瘤位于重要的脑部结构附近的情况下，这可能具有挑战性。施行颅脑脊髓照射(CSI)以预防肿瘤复发；然而，局部放射治疗(RT)已被证明对非转移性疾病患者提供同等的局部和远处控制率。由于副作用和对功能的影响，颅脑脊髓照射(CSI)被保留用于有神经轴播散的患者。再次照射已被证明是治疗复发性室管膜瘤的有效抢救方法。在再照射的不同方式中，立体定向放射外科(SRS)治疗提供集中的放射治疗，其靶区边缘的剂量急剧下降。以前的研究报道了良好的局部控制率，且扩展无进展生存率并有可接受的不良反应率。

在接受挽救性SRS治疗的患者中，一些患者在单次疗程治疗后能够实现肿瘤的长期控制。然而，一些患者经历早期复发或转移需要重复治疗。在这项研究中，我们回顾了一系列的室管膜瘤病例，这些病例在单个的医疗中心用伽玛刀治疗超过25年。我们报告了重复GKRS治疗后复发室管膜瘤的预后，包括肿瘤控制率、患者生存率、与辐射相关的并发症以及其他影响患者预后的因素。本研究的目的旨在评价重复SRS治疗复发性颅内室管膜瘤的有效性和安全性。

【方法】

这是一项回顾性研究，研究对象是1993年至2018年间接受SRS治疗的颅内残留或复发的室管膜瘤患者。肿瘤进展被定义为肿瘤体积增加10%。肿瘤消退被定义为肿瘤体积缩小10%。肿瘤体积保持在原来的10%以内被认为是稳定的。肿瘤控制包括肿瘤消退和稳定。采用两种治疗失败终点定义进行时间依赖分析:(1)局部肿瘤进展或有远处转移的证据(单次SRS治疗分析)和(2)肿瘤对SRS缺乏反应(重复SRS治疗分析)。这些分析根据死亡风险进行了调整。

根据MRI T1序列注射造影剂增强肿瘤体积以确定SRS治疗体积。按肿瘤分级决定放射剂量。对于初次接受放射线的室管膜瘤，由于其复发的高风险，我们通常使用较高的边缘剂量(约16-18Gy)，甚至更大的剂量(>20戈瑞)用于较小的肿瘤（<1厘米)。然而，28例患者在GKRS治疗前接受了颅脑脊髓照射（CSI）常规放射治疗（RT）。因此，我们将边缘剂量调整为12-14 Gy，以避免不利的辐射影响。虽然没有对于逐渐减少SRS治疗的剂量的共识。我们的目标是将安全的SRS治疗达到最大化。在这种情况下，我们选择12 - 14Gy的边缘剂量对复发性室管膜瘤进行反复放疗。

【结果】

本研究包括37例患者(65例颅内室管膜瘤)，他们接受了多次SRS治疗(范围:1-7)。中位年龄10.2岁(范围:0.8-53.8岁)，中位肿瘤体积1.5 mL(范围:0.01-22.5 mL)。中位辐射剂量为13.3Gy(范围:7.9-22.0Gy)，中位等剂量线为57%(范围:50-90%)。在单次SRS治疗分析中，在校正竞争死亡风险后的1年、3年和5年的肿瘤控制率分别为53.6%、30.5%和23.6%。在重复SRS治疗分析中，在校正竞争死亡风险后的1年、3年和5年的肿瘤控制率分别为70.6%、50.4%和43.1%。既往大体全切除术是SRS治疗后肿瘤总体控制的唯一独立预测因子(aHR = 25.62 [1.55-422.1]， p = 0.02)。

【讨论】

新诊断的室管膜瘤最常见的方法是手术切除，再接着对局部晚期或转移性疾病的辅助放疗。由于其罕见性，对于复发性颅内室管膜瘤，目前尚无标准的抢救性治疗方案。再次手术和再次照射似乎提供了最好的结果。各种化疗方案已被提出；然而，其功效还有待决定。自20世纪90年代以来，SRS已被纳入颅内室管膜瘤的多模式处理。本研究首次证实重复GKRS治疗在控制复发性室管膜瘤中的有效性和安全性。我们观察到，在重复GKRS治疗的1年、3年和5年，令人满意的肿瘤控制率分别为70.6%、50.4%和43.1%。

SRS治疗在治疗颅内室管膜瘤中的作用

再照射是治疗复发性室管膜瘤的有效方法。据报道，再照射后3年的总生存率(包括局灶放疗和/或颅颈脊髓照射)在69 - 93%之间。第二次进展的时间明显长于第一次进展的时间。然而，经历第二次复发的患者对第三疗程的放疗的反应较差。我们的研究报告了可比较的肿瘤控制率和生存结果。SRS的优势来自于辐射的集中照射，这使得安全的重复治疗成为可能(在本研究中可达到7次)。此外，SRS治疗可以在其他再照射方式失败后安全地进行，并提供另一段时间的肿瘤控制。SRS治疗的毒副作用也低于其他再照射方式。

最近对SRS治疗的大规模研究集中在基于生存分析的患者长期预后。在迄今为止规模最大的研究中，包括在7个国际中心中接受SRS治疗的89例患者的113处颅内室管膜瘤，Kano等报道了在SRS治疗后1年无进展生存率为71%，3年无进展生存率为56%，5年无进展生存率为48%。此外，SRS治疗后1年的总体生存率为86%，3年为50%，5年为44%。8%的患者出现放射副反应（AREs）症状，经皮质类固醇治疗后消失。

与Kano等人的研究相比，我们的研究发现在单次GKRS分析中肿瘤控制的趋势相似。GKRS治疗后2年，肿瘤控制率迅速下降，因为一些高度复发的肿瘤在短时间的肿瘤控制后发生了进展。在我们的经验中，早期重复GKRS提供了延长症状控制间隔和最小化对功能损害的最佳机会。因此，我们认为这些肿瘤仍在控制之中，在我们的重复GKRS分析中，我们将治疗失败定义为只有当GKRS不能再获得另一个肿瘤稳定期的情况下才算失败。我们的研究结果证实了重复SRS治疗高度复发室管膜瘤的优点。颅内室管膜瘤在多灶性和复发性方面与脑转移瘤相似。

高度复发室管膜瘤的其他可能的放射外科治疗

Murai等比较了SRS治疗和分割放射治疗治疗手术切除和放疗后复发的室管膜瘤的疗效。在该项研究中，SRS用于治疗20处相对较小的肿瘤，而分割放疗用于治疗18处较大或位于关键结构附近的病灶。SRS和分割放疗在局部控制率和神经毒副作用方面没有显著差异。作者认为，当在15GY(单次分割)左右时，肿瘤反应的处于稳定，而采用分割方式可能会有好处。然而，该研究治疗的肿瘤数量少，随访时间短。需要进一步的研究来阐明分割放疗的作用。

质子治疗也被用来治疗复发性室管膜瘤。该方法提供了密集的靶体积覆盖而以较低的剂量照射邻近组织。Eaton等报道20例患者，他们接受了33个疗程野的质子治疗(中位剂量:55.8 Gy)，以治疗复发或转移性病灶。1年的再照射后无进展生存率后为66.5%，3年的为28.1%。20例患者中有5例出现放射性毒副作用，都使用口服皮质类固醇进行治疗。因此，与GKRS相比，质子治疗可能不是治疗复发性室管膜瘤的更好方法。

【考虑分子学分类的未来治疗策略】

在既往的研究中，提示预后良好的因素包括整个病灶切除、低级别肿瘤及既往放疗。其他可能的因素包括肿瘤位置(幕上/后颅窝)、患者年龄、性别、肿瘤体积。在目前的研究中，手术切除是唯一确定与肿瘤控制相关的因素。最近的一项研究根据DNA甲基化模式对室管膜瘤进行了区分，将其分为9个不同的分子亚组(ST-SE、ST-EPN-YAP1、ST-EPN-RELA、PF-SE、PF-EPN-A、PF-EPN-B、SP-SE、SP-MPE、SP-EPN)。总的来说，DNA甲基化模式似乎是贯穿整个疾病过程的一致特征，使其成为肿瘤分类的理想模式。亚组在年龄、性别分布、预后等方面存在明显差异，提示亚组在危险分层方面可能优于现有的组织学分级系统。

ST-EPN-RELA亚组占幕上室管膜瘤的70 - 80%，是所有亚组中预后最差的。这些肿瘤最常见于4岁以上儿童和成人患者。PF-EPN-A亚组主要见于婴儿或4岁以下儿童，占后颅窝室管膜瘤的75% - 80%，是另一个生存结局较差的亚组。这个分类系统可以解释以前在不同年龄组的研究中观察预后因素中的某些不一致。此外，一些研究报道，分子亚组在治疗反应方面存在差异。这可能存在争议认为治疗策略(如化疗、放疗和放射外科)应该根据这些肿瘤的分子构成进行调整。免疫组织化学方法可以用来识别这些特定的基因表达，以帮助区分这些亚组，并可能促使在未来转向特异性亚组治疗。

【结论】

对于复发或残留的颅内室管膜瘤，重复GKRS治疗似乎是一种有效的治疗策略，并发症发生率可以接受。

1. 在传统的肿瘤控制分析中，强调的是，单次GKRS治疗的疗效，在GKRS之后的1年，3年和5年，经过校正的竞争死亡风险的肿瘤控制率分别为53.6%、30.5%和23.6%。

2. 在我们的第二次肿瘤控制分析中，考虑到重复GKRS治疗的效果，在GKRS治疗后1年、3年和5年校正竞争死亡风险的肿瘤控制率分别为70.6%、50.4%和43.1%。

3.先前的整体手术切除与GKRS治疗后的较好的肿瘤控制率相关。

对于复发性或残留的颅内病变，重复GKRS治疗似乎是一种安全有效的治疗方法。它也可以为颅内新病变(远处肿瘤控制)提供更好的肿瘤控制。观察到并发症的发生率是可接受的。