《Neurosurgical Review》杂志. 2023 年3月17日刊载[46(1):71.]意大利Vita-Salute University,的Filippo Gagliardi , Pierfrancesco De Domenico , Silvia Snider ,等撰写的《放射治疗和立体定向放射外科作为不典型和间变性脑膜瘤(WHO II级和III级)辅助或补救治疗的疗效:系统综述和荟萃分析。Efficacy of radiotherapy and stereotactic radiosurgery as adjuvant or salvage treatment in atypical and anaplastic (WHO grade II and III) meningiomas: a systematic review and meta-analysis》（doi: 10.1007/s10143-023-01969-7.）。
放射治疗(RT)和立体定向放射外科(SRS)在高级别脑膜瘤(HGM)中作为辅助或补救治疗的作用仍有争议。尽管现代神经肿瘤学取得了进展，HGM(WHOII级和III级)仍然难以接受多模式治疗。已发表的报告提供汇总数据，在人群规模、排除标准、选择偏倚和混合的组织学分级的纳入方面差异极大，因此在单独考虑时很难得出结论。目前的工作旨在收集现有的关于RT和SRS作为手术辅助或多模式治疗失效后复发的补救性治疗的证据，并对这两种模式进行系统的比较。我们进行了广泛的系统文献综述和荟萃分析。
共有42篇论文符合最终分析条件(通过PubMed、Web-of-Science、Cochrane Wiley和Embase数据库搜索MEDLINE后，获得的RT， n = 27;SRS， n = 15)。37篇论文涉及辅助治疗方案(RT n = 26;SRS n = 11);5篇文章描述了补救治疗方案(RT n = 1;SRS n = 4)。研究的主要结果为总复发率和死亡率。其他精算率(局部和远处控制、OS、PFS和并发症)作为次要结果进行检索和分析。
共纳入2853例3077例HGM患者。大多数为II级(87%)，平均放射治疗前体积为8.7 cc。辅助方案:2742例患者(76.4% RT;23.6% SRS)，总体II/III级率为6.6/1。经治疗的辅助（adj）SRS的III级病变较常见(17% vs 12%， p <0.001)，并接受次全切除术(57% vs 27%， p = 0.001)。辅助（Adj）SRS组的平均随访时间明显短于辅助（adj）RT组(36.7个月vs 50.3个月，p = 0.01)。adjRT组总复发率为38%，adjSRS组为25% (p = 0.01)，而死亡率在两组间无差异(分别为20% vs 23%;P = 0.80)。RT组的中位复发时间为1.5倍(p = 0.30)。5年局部控制率:adjRT的55%，adjSRS的26% (p = 0.01)， 5年OS分别为73%和78% (p = 0.62)， 5年PFS分别为62%和40% (p = 0.008)。并发症发生率无差异(24% vs 14%， p = 0.53)。补救治疗方案:110例(37.3% RT;SRS为62.7%)，II/III级发病率为8.6/1。salRT组复发率为46%，补救（sal）SRS组为24% (p = 0.39)， 补救（sal）RT组的复发率为1.8倍(35个月vs 18.5个月，p = 0.74)。补救（sal）RT的死亡率略高但不显著(34% vs 12%， p = 0.54)。局部和远程控制数据仅用于salSRS。salRT和salSRS的5年OS分别为49%和83% (p = 0.90)， 5年PFS分别为39%和50% (p = 0.66)。
接受辅助（adj）RT治疗的高级别脑膜瘤(WHOII级和III级)总体复发率高于接受辅助SRS治疗的脑膜瘤的。然而，adjRT队列获得了较高的5年LC和PFS率，因此表明与辅助（adj）SRS患者相比，复发时间可能更长，同时随访时间明显更短。这一结果还必须考虑到，在辅助（adj）SRS组中，III级病变的数量较高，切除范围较小。两组患者的总死亡率没有差异。补救方案在结局指标上无差异。
引言
脑膜瘤是脑部最常见的原发肿瘤，占所有颅内病变的三分之一以上。虽然其中大多数是生长缓慢的良性肿瘤，但高级别组织学与较恶性的表型和较糟糕的患者预后相关，特别是在复发、致死致残率方面。WHOII级和III级脑膜瘤是最常见的进袭性（aggressive）亚型，分别占所有脑膜瘤的7-10%和3%。迄今为止，最大限度的安全手术切除是高级别脑膜瘤的主流治疗方法;然而，尽管显微外科技术的进步，这些肿瘤仍然难以接受多模式治疗，并最终会复发。据报道复发率为40 - 80%。WHO肿瘤分级、切除范围和Ki67增殖性指数是最强的预后因素。遗憾的是，在这些患者中使用辅助和补救性放射治疗(RT)或立体定向放射外科(SRS)尚无共识。此外，已发表的报告呈现的是汇总数据，在人群规模、纳入标准、选择偏倚和混合性组织学分级的纳入方面差异极大，因此在单独进行时很难得出结论。目前的工作旨在收集现有的关于RT和SRS作为手术辅助或多模式治疗失效后复发的补救性治疗的证据，并考虑到现有的固有异质性，对这两种模式进行系统的比较。本研究是该主题现有文献中最大的综述，介绍了每种模式对相关肿瘤结果的影响。
材料与方法
研究选择和数据收集
我们采用“不典型”、“间变性”、“脑膜瘤”、“放疗”和“放射外科”（ “atypical,” “anaplastic,” “meningioma,” “radiotherapy,” ）等关键词的策略组合，根据系统评价和荟萃分析首选报告项目(Preferred Reporting Items for systematic Reviews and meta-analysis，PRISMA)声明，进行了系统综述和荟萃分析，以确定与常规放疗或立体定向放射手术治疗的颅内高级别脑膜瘤(HGM)相关的论文。
三位作者(FG、PDD、SS)独立检索了截至2022年4月的不同国际数据库(MEDLINE via PubMed、Web-of-Science、Cochrane Wiley和Embase)，使用Endnote X9.2, Clarivate, Philadelphia (USA)， 2013鉴别相关论文。从数据库和文献中获得的参考文献首先在标题/摘要层面进行独立审查:如果有疑问或不同意，则检索全文，并通过与不同的审稿人讨论确定特定记录的资格。我们纳入了回顾性或前瞻性临床研究，报告了一系列WHO II级和II级脑膜瘤，分别采用分割RT或SRS(伽玛刀、射波刀或基于Linac的放射外科)作为初次外科后的辅助治疗或挽救治疗。报告其他放射治疗方案的论文以及报告单例报告的研究、大型癌症登记册的查询、综述文章、荟萃分析、摘要、纯手术报告以及未报告放射治疗方案或技术的论文都被排除在外。我们只收录了用英语写的文章。没有时间限制。数据由两位作者(PDD和FG)使用标准化表格手动提取。所有数据都按照已定义的PICO策略检索。本分析仅包括接受相关放射治疗的患者。采用美国国立卫生研究院(NIH)非随机介入研究质量评估工具评估偏倚风险。关于数据提取策略和偏倚风险的更多细节在补充材料中概述，见表S1。纳入的研究中没有单一病例数据。因此，我们提取了有关人口统计学、病变特征、治疗设置以及感兴趣的放射学和肿瘤学结果的汇总数据。在最后一次随访中记录了这些结果。纳入的研究按照原始方案进行分离。
定义
本研究中，高级别病变被定义为WHO II级和III级脑膜瘤。最早收录的论文发表于2000年。从那时起，WHO的分级系统进行了很大程度的修改，并在诊断标准中纳入了细胞学、组织学和最近的分子参数。目前的2021年WHO分类引入了分子标记作为选定亚型的分级标准。不可能回顾性地将新标准应用于早期研究中描述的包括病变。由于这些原因，我们检索并分析了作者最初确定的病变的组织学分级。辅助放射治疗是指手术后的放射治疗。在本研究中，我们纳入了在初次手术后立即进行放射治疗的报告(这里定义为早期辅助方案)或在手术后显示局部复发后进行FRST治疗(晚期辅助方案)。这里的补救性治疗定义为在多模式治疗后复发时进行的放射治疗。这类研究专门针对接受额外放射治疗的复发性病变。
讨论
辅助放疗方案
支持放射治疗治疗II级和III级脑膜瘤的有效性和安全性的证据仍然有限，不具有结论性。最新的EANO指南建议在II级次全切除术(STR)后和III级脑膜瘤手术后，无论其程度如何，进行放射治疗。对于II级全切除(Simpson I-II)后的辅助治疗尚无共识，但放射治疗已越来越多地使用(只有IV级证据建议对这些患者进行放疗)。
该研究旨在从常规RT和SRS在辅助治疗和纯补救治疗方案中的回顾性和前瞻性临床试验中检索证据。由于现有数据的聚集性和高度异质性，特别是在研究设计、样本量、II级和III级病变的不同表征以及既往治疗的发生，在解释RT和SRS比较的结果时必须谨慎。
在两个队列之间，甚至在同一系列中(例如，一些辅助性[adj]RT系列中行质子治疗推量)，技术、放射的适形性以及整体剂量和分割都存在很大差异，因此很难得出统计上可靠的结论。此外，对高级别脑膜瘤应用相同的组织学分类是不可能的，特别是在旧的论文中。在大多数纳入的著作中，作者提到了“高级别”或“不典型/间变性”脑膜瘤，而不是始终如一地提及发表时可用的WHO组织分类。然而，我们决定采用一种包容性策略，允许病变等级由作者决定。在讨论由当前分析产生的不同结果之前，还将检查其他几个潜在的偏差。
第一个需要考虑的参数是，就治疗的患者数目和病变数目以及发表量而言，辅助（adj）RT治疗的临床经验显著增加。在两个队列中，主要组织型对应于II级病变。这似乎是间变性病变绘制结果的一个常见限制。尽管如此，adjSRS系列报告的III级病变数目比例较高，这可能潜在地导致该队列患者的结构漂移向更糟糕的结果。
另一个主要的潜在偏倚表现为放疗前手术的程度，在adjRT队列中明显较大，因此可能导致该亚组对肿瘤结果的高估。在adjSRS系列中实现较小的切除的原因可能是由于历史趋势。多年来，高级别脑膜瘤的切除范围逐渐从“根治性”的概念缩小到“最大限度的安全”切除，有利于控制手术发病率，就患者的功能和表现而言，朝着多模式治疗疾病的方向发展。因此，这可能反映了一些作者倾向于在关键区域有小残留的亚完全切除肿瘤的情况下使用SRS。放射和手术之间的时间间隔也逐渐扩大。这可能主要与II级脑膜瘤在确定辅助治疗指征前需要一定的影像学确认肿瘤播散有关，也与治疗靶点的优化有关。我们观察到在adjSRS中放射治疗有轻微延迟，这与本系列报道中相对较高的“晚期辅助”计划相一致，对应于在手术后复发时给予SRS。然而，两个队列在平均放射时间上没有显示出显著差异。
我们观察到RT患者的总体复发率明显较高。令人惊讶的是，与SRS相比，该队列的5年LC和PFS仍然较好。这可能是由于adjRT系列报告的复发时间较长。此外，adjSRS组随访时间明显较短。这就是为什么在adjSRS中无法估计10年PFS的原因，并且不能排除在该队列中随访时间较长的PFS较差的原因。
除了粗算复发率外，两种放疗方案显示出相似的结局指标。值得注意的是，OS的总死亡率和精算率以及按肿瘤级别分类的生存率和放射性并发症的发生率具有可比性。只有一项非常长期的分析(10年)显示接受adjRT的III级病变有较好的OS。这一发现可能与III级肿瘤更具进袭性行为有关，这可以通过较低的RT治疗适形性更有效地控制。在SRS治疗中观察到的靶区外剂量的大幅下降可能确实与局部复发率的总体降低有关，但RT治疗的病灶可能得益于硬脑膜尾征的主要覆盖和靶外播散，这在较长的时间内反映到复发和较高的生存率。
补救性放射治疗
研究比较的偏倚表现为补救（sal）SRS在治疗的患者数目和病变数目以及发表数量方面的显著较大的临床经验。进一步的潜在正向偏倚可能是salSRS队列中中位年龄较低，II级病变占优势，以及矢状窦旁病变频率较低。另一方面，salRT患者的潜在阳性偏倚确实包括较高的颅底病变率，更相关的是，较高的根治性手术率。考虑到这些前提，salRT和salSRS在OS和PFS率方面确实显示了类似的结果。
先进影像技术及未来发展方向
放射标记的氨基酸正电子发射断层扫描(PET)示踪剂的使用最近引起了越来越多的兴趣，在肿瘤诊断和体积靶向方面提供了提高的准确性。生长抑素受体亚型2为基础的正电子发射断层扫描(68 Ga-DOTA-SSTR PET)，特别是已报道68 Ga-DOTATOC、68 Ga-DOTATATE和68 GaDOTANOC为脑膜瘤患者的有用诊断工具，能够很容易地将这些病变与硬膜转移区分开，并检测肿瘤的显微镜下延伸，这是当前成像技术可能遗漏的。目前临床靶体积(CTV)的定义，以可见总体积和亚临床恶性肿瘤的肿瘤体积综合为代表，对规划高级别脑膜瘤（HGM）的放疗有重要价值。68 Ga-DOTA-SSTR PET提供了这种靶区边界识别，并可能帮助安全地增加放疗靶点体积，具有适当的安全边缘（68 Ga-DOTA-SSTR PET ofers this fne target boundary identifcation and might help to safely increase the radiotherapy target volume with appropriate safety edges）。
目前的RANO指南建议在脑膜瘤患者中使用68 Ga-DOTA-SSTR PET成像，不仅可以确认诊断，帮助制定治疗计划，还可以定量评估反应，寻找复发，并将其与假性进展区分。遗憾的是，评价PET成像效果的文献主要局限于相对较小的系列，其使用尚未前瞻性地与改善的临床结果联系起来。在我们的系统综述中检索和分析的文章没有报道68 Ga- DOTA-SSTR PET的使用，因为只有在最近的研究中才越来越一致地报道了68 Ga- DOTA-SSTR PET。Palmisciano及其同事发表了一篇广泛的文献综述，讨论了当前和未来关于诊断准确性、放疗靶区的描述以及脑肿瘤(包括脑膜瘤)患者接受放射性核素治疗的资格的研究。这些结果是有希望的，需要进一步评估以验证68 Ga- DOTASSTR PET在HGM患者放疗前和放疗后医疗中的作用。
结论
接受辅助放疗的高级别脑膜瘤(WHOII级和III级)与接受辅助SRS治疗的脑膜瘤相比，总体复发率更高。然而，adjRT队列获得了较高的5年LC和PFS率，因此表明与adjSRS患者相比，复发时间可能较长，同时随访时间明显更短。这一结果还必须考虑到，在adjSRS组中，III级病变的数目较高，切除范围较小。两组患者的总死亡率没有差异。只有III级病变在10年后显示出生存优势。在补救方案中没有观察到结果指标的差异。尽管存在上述局限性，但本研究是现有文献中关于II级和III级颅内脑膜瘤放疗治疗的最大综述，总结了每种方式(RT或SRS)对相关肿瘤结局的影响。
