【笔记】图像引导立体定向放射治疗术后瘤腔的结果

1。引言

高达30%的癌症患者在患病期间会被诊断有脑转移瘤。手术可以达到多种目的，包括提供病理诊断和缓解肿块占位效应，并与一些患者的生存率提高有关。尽管完全切除，手术瘤床的局部肿瘤复发仍然很常见，超过一半的患者在切除后的第一年发生手术瘤床的局部肿瘤复发。几十年来，基于Patchell等(1998)的前瞻性研究的积极结果，全脑放疗(WBRT)一直被认为是脑转移瘤切除术后的标准治疗，欧洲癌症研究和治疗组织的一项试验也证实了这一点。在这些试验中，与手术切除1个和最多2个脑病变后进行观察的患者相比，随机接受辅助放疗的患者加入WBRT显著改善了局部控制(LC)。然而，WBRT与患者神经认知功能和生活质量(QOL)的不良影响增加以及可能延长生命的全身治疗的延迟相关。

有越来越多的证据支持对高危颅内手术瘤腔进行有限范围、单次或短程大分割立体定向放疗，以改善脑转移瘤患者的局部肿瘤控制。放射外科治疗的另一个优点是避免了全身治疗的延迟，但增加了局部放射性坏死的风险。由于神经放射成像、神经外科和放射治疗技术的进步，这种疗法的应用已被广泛接受。在这里，我们介绍了目前的数据和术后图像引导的单次分割或大分割立体定向放疗(IG-HSRT)治疗切除脑转移瘤的适应证。

2指证

术后瘤腔立体定向放射外科(SRS)的适应证来源于最近发表的多中心联盟合作组III期试验，该试验比较了切除脑转移瘤的瘤腔立体定向放射外科与WBRT的疗效(中北部癌症治疗组[NCCTG] N107C/CEC3)。本研究规定了以下标准，成人受试者有资格接受局灶性SRS手术瘤腔，其边缘外扩为2mm:

•最多4个脑转移灶，切除其中一个病灶

•确诊非中枢神经系统，转移性实体瘤，不包括生殖细胞、小细胞和淋巴瘤

•小于3.0 cm，这是任何未切除转移灶的最大直径

•小于5.0 cm，这是术后影像上切除瘤腔的最大直径

•所有病变距离视交叉超过5mm和在脑干外

•良好的一般表现状态(Karnofsky一般表现状态量表[KPS]≥70)

•非怀孕、非哺乳期女性

•既往无颅脑RT史

•术后SRS治疗期间不并发细胞毒性全身治疗

•无柔脑膜转移性疾病

3方法

这里介绍的建议方法是由联盟N107C/CEC指导的。3项试验将术后SRS治疗与WBRT相比用于切除的转移性脑疾病，使用上述适应证进行患者选择。被确定为适合术后SRS治疗候选者的患者在SRS治疗后7天内进行脑容积MRI检查。SRS治疗以头部框架为基础，使用(瑞典斯德哥尔摩，Elekta，) Perfexion型伽玛刀(GK)装置或带弧线或迷你多叶准直的直线加速器(LINAC)。采用实时治疗计划。单次分割给量根据手术瘤腔体积确定(表1)。视神经器官的受照最大点剂量限制约束在9 Gy以下，脑干1.0立方厘米(cc)处可受照12 Gy。手术瘤腔以2mm的边缘外扩处理。治疗后，患者在1年内每6 - 9周监测一次，第二年每3-4个月监测一次，之后每6个月监测一次脑MRI以评估LC。在试验中，对手术瘤床给予辅助SRS的治疗方法规定如下:

•技术:伽玛刀（GK）或≥使用LINAC 4MV X射线

•强制患者固定/定位系统

•靶标:MRI定义的手术瘤腔+ 2mm边缘外扩，不包括解剖障碍

•瘤腔最大直径<5.0 cm

•剂量:按覆盖瘤腔的最高等剂量线加上边缘外扩处方剂量

•根据瘤腔体积给量(无边缘外扩)(表1)

表1按N107C / CEC.3试验定义的术后SRS治疗的处方剂量。

4结局数据

4.1前瞻性试验

直到最近，只有一项来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心(MSKCC)的前瞻性、单中心、II期试验报道了在切除颅内转移瘤后使用单次分割SRS治疗进行局部控制（LC）的结果。现在已经发表了两项具有里程碑意义的III期随机对照试验。第一个是Brown等领导的多中心联盟试验，如前所述。另一项是MD Anderson癌症中心的单中心随机试验，对完全切除的脑转移灶进行瘤腔SRS治疗与观察。表2总结了这些前瞻性研究。

表2术后单次分割立体定向放射外科前瞻性研究总结

在MSKCC试验中，49名可评估的患者入组了50个手术瘤腔。患者的中位年龄为59岁(范围23-81岁)，中位KPS为90岁(范围70-100岁)，大多数(57%)经组织学证实诊断为非小细胞肺癌(NSCLC)，其次是20%的乳腺癌和8%的黑色素瘤。65%的患者原发肿瘤部位得到控制，45%的患者有颅外转移性疾病。98%的患者发生单发转移，中位肿瘤直径为2.9 cm(范围1.0-5.2)，92%的患者报告有GTR。在49例可评估的患者中，39例接受了辅助SRS治疗，共40个手术瘤腔，中位瘤腔直径为2.8 cm(范围，1.7-5.4)，包括手术轨道。在造影后MRI和CT头部检查中，每个瘤腔增加2mm的边缘外扩，并根据RTOG 90-05剂量指南和LINAC在手术后中位31天(范围7-56天)使用8-12非共面静态微多叶准直光束进行单次SRS治疗。

术后接受SRS治疗的患者中有15%存在一年局部失效(LF)。在那些瘤腔长度至少为3cm且有硬脑膜侵袭的患者中，这一比例增加到53%。1年DBF发生率为44%，中位时间为4.4个月(范围1.1-17.9)，中位OS为14.7个月(范围1 - 94.1)。大约三分之二的颅内疾病进展患者使用WBRT作为补救措施。本研究结果显示，在手术或SRS治疗后辅助WBRT治疗的前瞻性随机对照研究中，WBRT组观察到的瘤腔LC相当，DBF率与这些研究的观察组相似。然而，值得注意的是，MSKCC研究中的OS比较早的试验长近4个月，并且大多数患者的WBRT延迟或省略。

在MSKCC试验之后，发表了一项较小的单次或多次瘤腔立体定向放疗(SRT)与WBRT的随机试验。共有59例全切除或次全切除的患者随机接受WBRT (n = 30)或SRT (n = 29)，分别为一次分割15 Gy或5次分割25 Gy。中位随访29个月后，仍有15名患者存活，6个月时SRT组神经/认知功能失效的主要终点比对照组差8%。2年时，SRT组的神经/认知功能失效为75%，WBRT组为62% (p = 0.31)。研究作者得出结论，虽然没有足够的证据，但SRT的非劣效性没有得到证明，只能被认为是假设产生。具有里程碑意义的III期联盟试验是唯一一项充分支持的多中心随机研究，直接比较SRS和WBRT，评估生活质量(QOL)和认知功能。在4年的时间里，194名患者被随机分为两组:接受术后WBRT (n = 96;30 Gy10次分割治疗49例，37.5 Gy15次分割治疗43例，未治疗4例（采用的分割方案由各医疗机构预先确定)和SRS (n = 98;5例未接受治疗)治疗手术瘤腔，根据腔体积，剂量从12到20 Gy不等(表1)。所有患者的中位随访时间为11.1个月，存活患者的中位随访时间为22.6个月(范围为13.8-34.6)。在两个研究组中，患者最多允许有三个未切除的转移灶，并接受SRS治疗。

大多数入组患者仅发生单发转移(77%)。总生存期(一个共同主要终点)在两组中相似(11.6个月WBRT和12.2个月SRS, HR 1.07, p = 0.7)。该研究的另一个共同主要终点是无认知恶化生存期。正如预期的那样，WBRT后的这段时间比SRS短(中位数3.0个月比3.7个月，HR 0.47, p<0.0001)。在接受SRS治疗的患者中，6个月时认知恶化的发生率较低(52%对85%，p = 0.00031)。有趣的是，6个月和12个月的手术瘤床控制方面SRS治疗的比WBRT的更差(80.4%比87.1%，60.5%比80.6%，p = 0.00068)。然而，在柔脑膜疾病的发生(SRS组为7.2%，WBRT组为5.4%，p = 0.62)或需要局部挽救性治疗的频率(SRS组为32%，WBRT组为21%，p = 0.12)方面没有差异。总体而言，接受WBRT治疗的患者颅内控制优于SRS治疗(12个月时72% vs 36.6%， p <0.0001)。采用SRS治疗的患者的生活质量、功能独立性和身体健康状况均显著改善。SRS后稳定或改善功能独立性的中位持续时间比WBRT更长(SRS未达到，而WBRT为14个月，HR 0.56, p = 0.034)。有54名长期幸存者在随机分组后12个月或更长时间进行了认知功能评估。在这些患者中，SRS后长期认知功能恶化的发生率低于WBRT(3个月时37%对89%，p = 0.00016;6个月时46% vs 88%， p = 0.0025;9个月时48% vs 81%， p = 0.02;60% vs . 12个月时的91%，p = 0.0188)。在这些患者中，WBRT的颅内肿瘤控制优于SRS(6个月时为92.6%比70.4%，12个月时为81.5%比40.7%;总HR 3.12, p = 0.0033)。该试验的综合证据表明，与WBRT相比，手术腔的SRS在生存率方面没有显著差异，但改善了生活质量和认知结果的保存。

MD Anderson癌症中心同时发表了另一项改变实践的III期随机对照研究，该研究调查了手术后SRS治疗手术瘤腔相符比完全切除脑转移瘤的观察。患者的中位年龄为59岁，术后放射的中位剂量为16 Gy(范围，12-18)，按50%等剂量线，取决于瘤腔体积。处方剂量和SRS靶体积分别为16 Gy(≤10 cc)、14 Gy (10.1-15 cc)和12 Gy(≤15 cc)。为了符合这项研究的条件，患者的KPS必须大于70，并且完全切除了1个到3个脑转移瘤(最大瘤腔直径达4厘米)。患者在手术或观察30天内被随机分配到切除瘤腔的SRS治疗组。根据原发肿瘤组织学、肿瘤大小和转移数量进行进一步分层。主要终点是切除瘤腔内局部复发的时间。

共有132名患者被随机分配到两组之间，其中128名患者符合分析条件。SRS治疗组患者12个月局部复发率优于观察组的(72% vs 43%， HR 0.46, p = 0.015)。观察组到出现局部复发的中位时间为7.6个月，而SRS治疗组的没有获得返。两组的中位OS相似(观察组18个月，SRS治疗组17个月，p = 0.24)。两组患者12个月时远处脑复发率相似(观察组33%，SRS组42%，p = 0.35)。直径≤2.5 cm的病变与较大的病变(2.6-3.5 cm的病变40%;如果>3.5 cm,则为46%。在局部复发时间的多变量分析中，发现SRS治疗和转移大小是局部复发的重要预测因素。原发癌组织学、全系统疾病状态、分级预后评估(GPA)和脑转移瘤数目与局部复发时间无关。该研究的结果强调，单纯的完全手术切除不足以提供持久的局部控制，并建议在手术切除最多3个脑转移瘤后，辅助SRS治疗可以替代WBRT。、

作者提出的联盟试验的一个本质限制是，SRS治疗后的手术瘤床控制相对较差。该试验的手术瘤床控制率仅为62% ，而单中心MD Anderson试验的手术瘤床控制率为72% ，尽管后一试验使用了较低的SRS剂量和更紧密的瘤腔周围边缘外扩。手术瘤床控制的差异可能是由多种因素造成的，包括纳入接受次全切除的患者，分块切除率高，缺乏确定局部控制的中心综述，以及两项试验之间患者群体的差异。

这两项试验将术后腔内SRS作为标准医疗，与观察相比，提供了更好的局部控制，与WBRT相比，提供了更好的认知功能保存。关于最佳放疗方案(剂量/分割次数)和最佳SRS治疗时间的问题仍然存在。

4.2回顾性研究

自2008年以来，已经发表了许多关于术后局灶性脑放疗的回顾性分析，包括13份使用单次分割SRS的结果报告(表3)，18份使用多次分割IG-HSRT方案(表4)，另外8份同时使用单次分割和多次分割治疗(表5)。其中四份报告还比较了颅内转移瘤切除术后接受局灶放疗和接受WBRT的患者的预后。这些调查的患者群体与前面描述的前瞻性试验中包括的患者群体相似。具体来说，患者的中位年龄为55-65岁，几乎所有患者的KPS都在70以上，最常见的肿瘤组织学为NSCLC、乳腺癌和黑色素瘤。这些研究中的大多数受试者都有孤立性脑转移，切除的范围在大约70%或更多的患者中被认为是总切除范围，除了一项多次分割研究，其中只有一半的患者有GTR 。前瞻性试验中报告的手术瘤腔局部控制率为62%至85%，而回顾性研究中这一比例约为61%至100%。

表3.术后单次立体定向放射外科回顾性研究总结。

表4.术后多次分割立体定向放疗的研究总结。

表5术后单次和多次分割立体定向放疗的研究总结。

在回顾性系列研究中，大多数患者在手术后约4周内接受辅助治疗。在包括单次分割SRS治疗的研究中，手术瘤腔的大小范围为3.0至13cc(表3和5)，而在多次分割SRS治疗的研究中，手术瘤腔的大小范围为6.0至55cc(表4)。MD Anderson试验中治疗的中位容积为8.9 cc，大约等于MSKCC系列的中位容积11.5 cc(即最大靶直径转换为球形容积)。对于只进行分割治疗的系列，目标通常包括设置边缘外扩，并作为计划靶体积报告。因此，这些报告中的目标尺寸通常超过20cc(表13.4)。在大多数回顾性分析中，通过MRI对比增强后发现，手术瘤腔的边缘外扩范围从0到3mm不等，包括单次分割SRS，在多次分割系列中可达10mm。在NCCTG-N107C/CEC.3中，在预期的单次分割SRS治疗瘤腔试验中，瘤腔周围的边缘外扩为2mm和MD Anderson试验中的1毫米。

在各种回顾性研究中，所采用的技术和剂量方案存在相当大的差异。大多数(10/13)单次分割研究使用GK放射外科进行，而包括任何接受多次分割治疗的患者的分析均使用基于LINAC的方法，包括射波刀和螺旋TomoTherapy。在仅包括一次分割辅助治疗的系列中(表3)，中位边缘剂量为15-18 Gy，但与前瞻性试验相比，剂量范围更宽(回顾性系列中8-30 Gy vs 15-22 Gy (MSKCC)， 12-18 Gy 和12-20 Gy (Alliance N107C/CEC.3))。大分割方案的总剂量为21-40Gy，采用3-15次分割的不同方案(表4)。对于合并单次和多次疗程的研究，中位边缘剂量为12-30 Gy，1-5次分割给量(表5)。虽然关于普遍接受的模型是否适用于确定大分割和单次分割放疗疗程的生物等效剂量的争论仍在继续，但Eaton等估计，使用的最常见的大分割方案将具有与17.4-22.8 Gy单次分割SRS相当的肿瘤控制效果。

尽管在切除脑转移瘤的局灶辅助治疗方法上缺乏一致性，但不同治疗方法的结果非常相似。单次分割瘤腔SRS治疗研究的平均LC率为81%(范围，73%-100%)，多次分割IG-HSRT的平均LC率为84%(范围，61%-100%)，包括单次分割和多次分割的队列的平均LC率为81%(范围，72%-89%)(表3至表5)。将分析限制在仅报告1年LC的研究子集中，SRS治疗组的平均结果为75% (n = 5)， IG-HSRT组为80% (n = 7)，联合组为77% (n = 4)。当只处理较大的多次分割研究(60例患者)时，1年的LC范围为83%至100%，与单次分割MSKCC试验中的LC相当(85%，n = 39)，但优于最近的较大随机试验(72% 和62%)。回顾性单次分割、多次分割和联合组的平均DBF率分别为47%、41.5%和48%。这些发现与MSKCC试验中受试者1年的DBF(44%)相当，介于NCCTG-N107C/CEC，3试验和MD Anderson试验的范围之间(分别为35.7%和58%)。根据13项回顾性研究中的11项，平均中位生存时间为14.9个月(表13.3)。基于多分数IG-HSRT的18项研究中的14项，该值为17.8个月，排除了3项1年OS约为67%的研究和1项中位OS尚未达到的研究(表4)。同样，在7个合并单次分割和多次分割报告中，有4个受试者的平均中位生存期为14.4个月，有1个报告被排除在外，其中93%的1年生存期和中位生存期尚未达到(表5)。这些结果与MSKCC试验报告的14.7个月的中位生存期相当，处于NCCTG-N107C/CEC.3报告的范围之间(12.2个月)和MD Anderson试验(17个月)，并且优于Patchell等(1998)和Kocher等(2011)的辅助WBRT前瞻性研究中所有受试者的中位生存期小于12个月。在那些报道救救性WBRT的回顾性研究中，只有不到一半的患者接受了这种治疗(表3至表5)，这与NCCTGN107C/ CEC.3相当(20%)和MDAnderson的试验(38%)，与接受这种治疗的MSKCC试验中65%的受试者相比是有利的。

一如既往，在将任何回顾性分析结果与前瞻性临床试验结果进行比较时，必须考虑回顾性队列中的选择偏倚问题。然而，令人鼓舞的是，许多回顾性研究采用了颅内转移瘤切除术后的各种术后部分脑放疗技术，其结果并不逊于研究辅助局灶脑放疗或WBRT入路的前瞻性试验。考虑到WBRT对神经认知功能和功能独立性的不良影响，在这些回顾性分析中报告的观察结果显示，超过50%的接受SRS或IG-HSRT治疗的脑转移瘤切除手术瘤腔的患者免于这种治疗。

5毒性

术后对转移性脑病变的切除瘤腔进行放射治疗耐受性良好，毒性很小。这种治疗后最常见的不良事件是脑放射性坏死。在MSKCC的前瞻性II期试验中，在转移瘤切除术后的单次分割SRS中，17.5%的受试者报告有放射性坏死。在更现代的III期试验NCCTG-N107C/CEC中，放射性坏死的发生率要低得多。3例在MD Anderson试验中分别为4%和0%。在回顾性研究中，单次分割SRS后的坏死发生率为0% - 8%(表3)，在包含多次分割IG-HSRT的研究中，坏死发生率约为3% - 30%(表4和表5)。虽然在一项多次分割IG-HSRT研究中，接受24 Gy的正常脑中位容积被确定为与坏死相关的最重要因素，但大多数确定辅助局灶性肿瘤瘤床放疗后坏死的研究未能确定这种治疗相关损伤的特定危险因素。据报道，影响放射性坏死的剂量学因素包括较差的符合指数和较大的辐照体积。对于多次分割方案，接受24 Gy (V24)超过16.8 cc的容积与16%的放射性坏死风险相关，而低于16.8 cc的容积仅与2%相关。对于单次分割SRS, V12超过20.0 cc已被证明会增加放射性坏死风险(14%对4%)。一项大型回顾性多次放射外科系列报告了30%的放射性坏死风险，这可能是由于该系列中偏爱较大的瘤腔体积大小。值得注意的是，该系列中只有6%的坏死患者出现症状。另一个可能影响放射性坏死率的变化模式是术前放射外科，其放射性坏死率较低，估计为0-1.5% 。当有报道时，坏死最常通过类固醇治疗和/或手术切除来治疗。贝伐单抗治疗放射性坏死也越来越多地用于替代或延迟手术、高压氧或延长类固醇使用。

6.争议

只有两项前瞻性、随机对照试验研究了术后IG-HSRT在脑转移瘤治疗中的应用，因此仍有许多未解决的问题和争论的话题。下面重点介绍了与此相关的几个突出的有争议的问题。

6.1患者相关问题

与任何临床治疗决策一样，治疗的风险与收益必须仔细衡量，并与预期的患者生存进行权衡，特别是在癌症转移到大脑的情况下。因此，选择适当的患者是至关重要的。根据RPA 和最近的GPA指数推断，这些指数用于识别那些可能具有最佳生存率的脑转移瘤患者，年轻患者(50-65岁)，一般表现状态良好(≥70)，脑部病变数目有限，无或有限颅外转移的可控原发部位将是预期从包括手术切除和术后SRS或IG-HSRT在内的积极治疗中获益最多的患者。在两项前瞻性随机瘤腔SRS治疗试验中，只有KPS≥70的患者才有资格入组。MSKCC前瞻性研究和之前强调的大多数回顾性分析包括RPA/GPA分数较高的受试者。因此，仍然未知辅助瘤腔放疗的精确最佳患者情况。

与脑转移瘤数目相关的预后因素，另一个未定义的患者特异性问题是术后SRS/IG-HSRT可以治疗的最大病变数目(切除和未切除)。联盟N107C/CEC.3试验允许最多4个脑部病变(77%单发，23%，2到4个病变)，而MD Anderson试验允许最多3个脑转移(60%单发，29%两个病变，11%三个病变)。在上述其他分析中，大多数患者只切除了一个脑转移灶，尽管有几项研究包括了使用局灶性辅助放射治疗的多个切除瘤腔和/或总共多达10个颅内病变的受试者。

6.2手术问题

在报道的研究中，术后使用SRS/IG-HSRT治疗的大多数病变被认为是GTR。在各种回顾性分析中，切除的范围是如何确定的往往没有具体说明，在一项研究中，这种确定是基于神经外科医生的自我报告(Lindvall等，2009)。尚未确定测量切除完整性的统一标准，但在确定这些患者中手术瘤腔辅助放疗的适当性时可能是必要的。在MD Anderson试验中，由专门的神经放射影像学医生通过术后影像学检查验证了GTR切除的完全性。

虽然仍然不确定完全切除的肿瘤瘤床的剂量，但如何临床处理STR的脑转移的问题是另一个争论的问题。在两项回顾性研究中，STR的病变的辐射剂量高于GTR的病变。目前尚不清楚切除瘤腔内残余肿瘤的剂量应该是多少以及在这种情况下剂量增加的益处。

正如Roberge和Souhami(2010)对术后肿瘤床放射外科的综述中提到的，另一个不明确的领域可能会影响采用这种方法治疗的患者的结果，那就是神经外科医生的技能。在外科系列中，分割手术切除的病变LC比整体切除的肿瘤更差。在MD Anderson试验中，单独完全切除导致观察组12个月局部无复发率为45%，而在Patchell研究中得为54% 。考虑到在这方面预期的广泛可变性和没有容易应用的算法来标准化手术结果，建立一个统一的系统来报告切除程度再次得到强调。

6.3肿瘤特异性问题

虽然我们知道各种各样的肿瘤组织学都能够转移到大脑，但并非所有的肿瘤都适合切除和/或局部治疗方案，因为它们倾向于显微镜下的扩散(例如，小细胞肺癌)。在先前总结的前瞻性和回顾性SRS/IG-HSRT治疗瘤腔的研究中，最常见的患者诊断包括NSCLC、乳腺癌和黑色素瘤。是否同样的辅助放射剂量照射递送到肿瘤瘤床是同样有效的，不管组织学是未知的。组织学和局部复发之间的关系在文献中一直是混杂的。在MD Anderson的试验中，在多变量分析中，组织学并没有被发现是局部复发的预测因子。然而，其他回顾性系列研究发现，某些组织学与手术和瘤腔放疗后局部复发增加有关，如结直肠、黑色素瘤和乳腺组织学。

同样未知的是应该被认为可以接受术后放疗最大的病变大小。在早期的研究中，肿瘤的中位大小为2.7 -3.9 cm, Ojerholm等(2014b)分析的最大肿瘤直径为6.9 cm。在SRS治疗剂量递增试验RTOG 90-05中，对先前照射过的完整脑肿瘤(原发性或转移性)治疗的最大肿瘤直径为4厘米。由于剂量限制因素是“正常”脑接受辐射的体积，因此可以推断，剂量-体积约束限制仍然适用于术后环境，但由于没有充分的前瞻性数据，这种说法必须被认为是纯粹的猜测。在没有辅助放疗的手术系列中，大于3cm的肿瘤与更高的局部失效率相关。在MD Anderson试验中，与较大的病变相比，直径≤2.5 cm的病变在12个月时具有更好的LC(91%)(如果直径在2.6至3.5 cm之间，则为40%;如果直径大于3.5 cm，则为46%)。在局部复发时间的多变量分析中，发现唯一能有效预测局部复发的因素是瘤腔SRS治疗和转移的大小。一个悬而未决的问题是，与较大的照射瘤腔相关的局部复发率增加是否仅仅是为了减轻放射坏死风险而减少给腔的辅助SRS治疗剂量的功能。在一个多次分割SRS治疗回顾性研究系列中，术前肿瘤直径(其中57%大于3cm)不能预测LC (n = 137)。

另一个尚未明确的问题，部分与靶大小有关，是SRS/ IG-HRST治疗切除术后瘤腔的最佳时机。一些研究者已经报道了手术瘤腔体积随时间的动态变化。Jarvis等分析了41例患者的43个切除瘤腔的体积变化，从术后第一天的T1加权对比MRI到计划SRS治疗之前的类似成像，平均24天(范围2-104天)。大多数肿瘤瘤床保持稳定，但四分之一的肿瘤瘤床塌陷，另外三分之一的肿瘤瘤床增加超过2cc。在对63例68个切除瘤腔的受试者进行的单独分析中，Atalar等(2013a)观察到手术后3天内的即时术后靶体积与SRS治疗计划时的测量结果无显著差异，直到开颅后33天。在这个系列中，最大的肿瘤(4.2 cc，直径2 cm)与肿瘤瘤床体积减少最多相关(中位数变化- 35%，p <0.001)，而小于4.2 cc的空腔体积更大(中位数变化+46%，p = 0.001)。另一系列的瘤腔动力学评估了61个瘤腔，发现与肿瘤体积相比，体积明显减少(4cc;P = 0.03)。较大的肿瘤体积缩小11.6%，较小的肿瘤体积增加34.4%。预测瘤腔体积缩小的因素是肿瘤大小大于3cm，硬脑膜受损伤，手术后时间超过21天。图2显示脑转移灶切除1个月后瘤腔“萎缩”的病例。在对37例39个切除瘤腔的患者的单独分析中，Ahmed等(2014)发现，手术后立即在肿瘤瘤床周围存在至少15mm的血管源性水肿，这预示着在切除后30天内成像时，瘤腔大小至少减少10%。除了瘤腔体大小的动态变化，手术后辅助SRS/IG-HRST时机的其他问题包括伤口充分愈合和肿瘤复发的竞争风险。从历史上看，术后放疗通常延迟10-14天，以便伤口修复，理想情况下，在手术后4-6周内开始治疗。Jarvis等(2012)对手术后肿瘤复发和SRS治疗时间的问题进行了评论，因为在SRS治疗前发现肿瘤床大小增加的13例受试者中，有2例在术后首次MRI后19天(范围4-76天)有明显的疾病再生证据，另外2例有潜在复发，复发率为23%，术后中位间隔为30天。在MD Anderson试验中，在切除后30天内交付SRS治疗瘤腔，在MSKCC试验中，在切除后2至8周内交付SRS治疗。

在对脑转移瘤切除术后的SRS分析中，经常报道的是柔脑膜病(LMD)的发展。NCCTG- N107C/CEC.3的LMD率为7.2%。在MD Anderson试验中为3.28%，而在MSKCC试验中没有观察到。在最近的一项研究中，观察了接受SRS治疗手术瘤腔的患者与完整脑转移患者发生LMD的风险，据报道，SRS治疗瘤腔后LMD的风险为16.9% (n = 112)。在另一个比较术前和术后SRS治疗的患者结果的系列研究中，发现术后治疗的患者LMD发生率更高(2年时16.6%比3.2%，p = 0.01;)。最近一项对IG-HSRT治疗完整和切除脑转移瘤后LMD预测因素的分析发现，放射敏感肿瘤与接受治疗的瘤腔中LMD的风险较高相关，所有瘤腔的发生率为24.1% 。有趣的是，在本研究中使用靶向药物或免疫治疗与LMD的风险较低相关。在5项回顾性单次分割SRS治疗研究中发现LMD，平均发生率为13%(范围:7.5%-24%;表3)和在7个单次/多次分割组合2个报告中的6%至31%的受试者(表5)。在最近的多次分割研究序列(表4)中，LMD的平均发病率为12.6%(范围为3%-22%)。在一项术后瘤腔放疗后LMD发生率最高的研究中，在同一机构接受辅助WBRT治疗的受试者中，LMD发生率降低了一半以上。在NCCTG-N107C/CEC.3试验中，SRS治疗瘤体与WBRT的LMD发生率无差异。这是该试验的一个重要发现，因为先前的回顾性系列假设WBRT可能由于治疗广泛的显微疾病而具有较低的LMD发生率。虽然在所有这些调查中并不普遍，但单独使用辅助SRS治疗，乳腺癌组织学，幕下肿瘤定位和次全切除术(STR)已被确定为LMD的潜在危险因素。不同系列之间LMD发生率的差异可能与多种因素有关，包括影像学上难以定义和识别LMD，影像学随访不一致，以及缺乏放射影像学回顾。也有新的证据表明，手术切除和局部治疗后的肿瘤进展模式可能与传统LMD的不同。在最近的一项回顾性队列研究中，脑转移瘤患者接受手术切除后局灶放疗或单独局灶放疗，两组之间LMD的发展没有差异;然而，仅在接受神经外科切除术的患者中观察到硬脑膜（pachymeningeal）播种。硬脑膜播散的发生率为8.4%，在控制颅外疾病的患者中发病率更高(13.7%)。值得注意的是，硬脑膜播种患者的神经系统死亡率为72%，接受补救性放射治疗的这种复发模式患者中，不到一半的患者存活了1年。图1显示了一例乳腺癌患者术后SRS治疗后5个月的LMD患者。

图1.具有代表性的38岁女性乳腺癌T1加权后MRI图像。(a)轴向图像显示4.3 cm左侧枕骨转移，靠近硬脑膜(短箭头)。(b)经16 Gy单次SRS治疗瘤腔+ 1 mm边缘外扩后的大体全切除状态(*瘤腔)。(c)立体定向放射治疗5个月后，未见局部复发(*瘤腔)，但(d)矢状面图像显示第四脑室柔脑膜病变伴转移(长箭头)。

图2 48岁女性乳腺癌的代表性T1加权钆剂后MRI图像。轴向图像(a) 24小时和(b)左顶叶转移瘤全切除后1个月。注意术后较晚时间点瘤腔塌陷(短箭头)。

6.4放疗问题

SRS的最佳剂量、分割方案、计划范围和序贯是什么（What is the optimal dose, fractionation regimen, planning margin, and sequencing of SRS?）?所有这些问题都有待解答，其中一些仍在进行临床试验。在前瞻性和许多回顾性的SRS/ IG-HSRT治疗瘤腔研究中使用的剂量方案是基于RTOG 90-05剂量递增试验的SRS治疗，既往照射过的完整脑肿瘤(原发性或转移性)。术后SRS治疗与RTOG 90-05中使用的治疗方法之间有两个必须强调的区别:(1)血供改变导致切除瘤腔区缺氧;(2)接受SRS/IG-HSRT治疗瘤腔的患者的未接受过放射治疗的（radiation-naïve）脑。缺氧组织被公认为对标准分割剂量的辐射具有抵抗力，最近对放射外科治疗脑转移的计算机分析进一步表明，分割治疗大的肿瘤作为克服缺氧的一种手段是有益的。切除脑转移瘤后，“供应”肿瘤的血管被切断，从而使潜在残留的显微恶性细胞缺氧。在这种情况下，最佳的辅助放射治疗方法，即单次分割还是大分割放射治疗，是未知的，正如未切除转移瘤的计算机研究所强调的那样。

将术后状态下的辐射剂量选择与剂量发现RTOG 90-05研究区分开来的另一个因素是，在前一种情况下，肿瘤已经被切除，目标是一层“正常组织”，而在后一种情况下，肿瘤是完整的，先前接受过照射，因此可以说是耐辐射的。由于RTOG 90-05规定了在先前脑部辐射的情况下，照射靶标以最大安全的、可耐受的(基于最大直径的)放射外科剂量，因此对于未照射过的脑组织，使用这些既定的剂量-体积标准可被认为是保守的。由于这个原因，RTOG 90-05剂量方案的使用受到了批评，因为在报告使用该技术的结果的研究中，发现SRS/IG-HSRT治疗瘤腔后的LC只有大约80%，而且在Prabhu等(2012)对埃默里大学SRS治疗术后的患者的分析中，90%以上的失效被确定发生在处方等剂量线内(Patel等人在2014年更新了相同的患者群体)。尽管RTOG 90-05剂量水平仍广泛用于SRS治疗瘤腔的比较下，但最近的III期试验转向了基于体积的剂量测定，即NCCTG-N107C/CEC.3,所使用的剂量范围从12到20 Gy, MD Anderson试验提供12 - 16 Gy，取决于瘤腔体积，而不是术前肿瘤或瘤腔直径。

虽然这两项随机试验使用的是单次割分SRS治疗，但正在增加使用多次分割方案。有趣的是，平均而言，与两个单次分割SRS试验(61%和72%)相比，多次分割方案在1年的局部控制性总体较好，平均约为85%。在单次分割SRS治疗试验中所观察到的较低LC的一个潜在原因可能是用于治疗较大瘤腔(>3cm)的较低辐射BED，其中使用的剂量减少到12 Gy以减轻辐射坏死的风险。对于较大的瘤腔大小的病变，多次分割治疗方案被假设提供了更好的治疗比，提供较高的BED，同时仍然保持低的放射性坏死率。这个特殊的问题正在进行的联盟A071801(临床试验)随机试验中被问到，以评估切除过脑转移瘤的患者的手术后单次分割SRS与分割立体定向放疗治疗的比较。该研究将未切除的脑病变总数限制在3个或以下，未切除的病变小于4cm，以便SRS靶向治疗，并要求术前肿瘤大小大于2cm，病变接受过GTR。单次分割SRS剂量与NCCTG-N107C/CEC.3中使用的基于体积的剂量水平相似。而对于小于30cc的瘤腔，允许的多次分割剂量为27 Gy/3，对于≥30cc的瘤腔，允许的5次分割剂量为30 Gy，最大直径为5.0 cm。主要结局指标是手术瘤床无复发生存期，次要结局包括功能评估的变化、表现状态、总体生存期、不良事件发生率(包括放射性坏死)和至WBRT的时间。

另一个尚未解决的问题与SRS治疗脑转移瘤的的最佳排序有关。切除脑转移瘤患者的一个可怕的结果是LMD的发展，在术后试验中其发生率从3%到高达30%不等。据推测，一个潜在的原因可能是手术切除时肿瘤的生长，因此，术前SRS可以对手术边缘进行杀灭，降低这种风险。术前SRS也可以减少放射性坏死，因为与治疗瘤腔相比，由于缺乏边缘外扩，照射的体积可能更小。Patel等(2016)最近进行了一项回顾性II期研究，研究了术前和术后接受SRS治疗的患者的结果。虽然两组患者的LC和补救性WBRT发生率相似，但术前治疗患者的LMD发生率较低(2年LMD风险3.2%对16.6%，p = 0.01)。放射坏死和症状性放射坏死的趋势相似，1年和2年累积的症状性放射坏死发生率分别为14.6%对1.5%和16.4%对4.9% (p = 0.01)。在术前接受SRS治疗的117例患者(125个病变)的单独系列中也显示了类似的结果，其中2年LMD、放射性坏死和症状性放射性坏死的发生率分别为4.3%、4.8%和2.6%，这是较低的。与术前SRS治疗相关的潜在问题包括在SRS治疗时缺乏病理证实以及SRS治疗后次全切除的可能性。需要进行III期随机试验来比较这两种方法，目前许多方法正在多个医疗机构进行。

另一个有很大争议的领域是切除术后放射治疗脑转移瘤的目标定义。在上表所列的辅助SRS/IG-HSRT治疗研究中，放射靶标包括在手术瘤腔外扩0 - 3mm的单次分割治疗和高达10mm外扩的多次分割治疗。在SRS治疗瘤腔的前瞻性III期试验中，在联盟N107C/CEC.3试验中应用了2mm的边缘外扩，而MD Anderson试验的边缘外扩为1毫米。联盟N107C/CEC.3项试验没有涵盖深部病变的手术通路，并且没有报道相对于CTV的失效模式。对于MD Anderson的试验，进行了局部失效模式的单独分析。64例随机SRS治疗瘤腔的患者中，12例发生局部失效，其中1 / 4为边缘性的，术前均有硬脑膜受累。Atalar等(2013a)的研究表明，增加2mm的边缘外扩可以使靶体积增加2- 200%，从而消除术后瘤腔收缩的好处。对边缘外扩的需要和范围也将取决于用于提供辅助放疗的固定方式(基于框架或无框架)和技术(基于GK或Linac，使用分割内图像引导)。然而，由于边缘失效的发生率较低，必须仔细考虑瘤腔边缘外扩的程度以及随后对更为“正常”大脑的治疗。与SRS治疗瘤腔靶标定义相关的其他争议问题包括是否需要覆盖手术通路以及用于描绘靶标的最佳成像时间和顺序(见第6.3节)。最近发表的脑转移瘤全切除术后瘤腔SRS治疗的共识轮廓指南(Soliman等 2018)为治疗计划提供了指导。来自10位专家的一致建议包括对术前MRI融合以帮助体积描绘，无论肿瘤位置如何要勾画整个手术通道，当术前存在硬脑膜接触时，CTV沿硬脑膜延伸5 - 10毫米，当术前存在静脉窦接触时，小于5毫米的边缘外扩进入邻近静脉窦。是否包括手术通路作为辅助局灶性脑辐射的靶标的一部分一直是一个有争议的领域。虽然忽略该通道可能会产生较小的SRS体积，从而使剂量增加到瘤腔内以改善局部控制，但一些人提出了与通道复发有关的担忧。最近一项对66例脑深部转移瘤(定义为位于距颅底表面1.0 cm处)进行的回顾性研究显示，在12个月的进展、局部失效、手术通道失效、瘤腔失效或放射副反应方面，采用或不采用覆盖手术通道的SRS治疗没有差异。本分析结果支持，对于切除的深部肿瘤，可以安全地从术后SRS靶区中省略该通道。

6.5其他问题

除了关于实体脑转移瘤切除术后辅助放射治疗的最佳患者、靶区、剂量或技术等无数未解决的问题外，关于SRS/IG-HSRT治疗瘤腔的应用还有其他悬而未决的问题。其中一个问题是放疗瘤腔和全身治疗的时机。RTOG的III期试验(RTOG 0320)调查了替莫唑胺或厄洛替尼加入WBRT和SRS治疗非小细胞肺癌和1 - 3个脑转移患者的潜在OS益处，尽管由于累积不良而提前关闭，但从统计学上看，在同时进行的全身治疗组中，3-5级毒性的发生率更高(Sperduto等，2013)。虽然经常提倡使用单次分割或短疗程大分割放疗来减少转移性疾病患者的全身化疗、生物、靶向或免疫治疗的延迟，在未切除的脑转移瘤患者中，这种类型的放射传递(计划的全身治疗之前或之后)的最佳间隔时间的前瞻性数据有限，并且在术后SRS/IG-HSRT治疗的情况下，与单独使用任何一种治疗相比，没有关于潜在毒性恶化的数据。最近，人们对靶向和免疫治疗在脑转移瘤治疗中的作用越来越感兴趣。增加靶向和免疫治疗在许多肿瘤组织的转移性情况下的使用，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌和乳腺癌。免疫疗法也被证明对未经治疗的脑转移瘤具有跨越血脑屏障的效果。MD Anderson最近的一项试验显示，在黑色素瘤和未经治疗的脑转移瘤患者中，纳武单抗联合伊匹单抗具有临床意义的颅内疗效，与颅外活动一致。临床获益率为57%(47%-68%):26%的患者显示未治疗的脑转移瘤完全缓解，30%部分缓解，2%病情稳定。另一项随机试验也显示了类似的趋势，当纳武单抗联合伊匹单抗用于治疗转移性黑色素瘤和未经治疗的脑转移瘤患者时，46%的患者颅内缓解率达到，17%的患者完全缓解。在这种情况下，由于血脑屏障已经被破坏，靶向治疗和免疫治疗对术后脑转移瘤的影响可能相似，如果不是更大的话。需要更大规模的试验来更好地确定在术后环境中靶向免疫治疗的作用，以及它与SRS治疗术后瘤腔在疗效和毒性方面的相互作用。

7.未来发展方向

虽然最近的两项III期试验将SRS治疗瘤腔定义为一种新的医疗标准，而不是采取观察或WBRT治疗，但仍需要进一步完善其细节。正在进行的试验将探讨单次放疗方案与多次分割放疗方案、术前与术后SRS治疗以及靶体积描绘勾画的效用。脑转移瘤影像学的进步，包括PET和功能影像学，可能有助于术后靶点划定、治疗计划和更准确地定义复发与放射性坏死。也尚未确定SRS治疗瘤腔与靶向/免疫治疗之间的相互作用。

检查清单：临床实践关键点