《Neuro Oncology》杂志 2024年8月29日在线发表瑞士、美国、加拿大、意大利、奥地利、荷兰的Emilie Le Rhun , Lakshmi Nayak , Mary Jane Lim-Fat , 等撰写的《NANO-LM:一种用于柔脑膜转移患者临床评估的最新记分卡。NANO-LM: An updated scorecard for the clinical assessment of patients with leptomeningeal metastases》（doi: 10.1093/neuonc/noae171. ）。
背景:
对于柔脑膜转移(LM)患者的临床神经学评估尚无有效的工具。然而，在疾病过程中的临床检查指导医疗管理，是临床试验中反应评估的一部分。由于快速的临床恶化可能并不总是能获得神经影像学，因此对LM的临床神经学评估是必不可少的，标准化对于最大限度地减少分歧是很重要的。
柔脑膜转移(LM)通常是转移性癌症患者的晚期和危及生命的并发症。据估计，高达10%的转移性癌症患者会出现这种情况，但可能仍未得到充分诊断。大多数患者的中位生存期仅为几个月。目前正在努力改善LM患者的诊断、管理和随访。专门研究LM的试验数量也在增加，包括专门研究LM患者的脑转移试验。临床神经学评估是疾病监测的关键，标准化是必不可少的，因为需要可靠和可重复的局部评估。与影像学和病理评估相反，临床评估的中心审查几乎是不可能的，除非这些评估被拍摄下来供以后评估。此外，可以观察到快速的临床恶化，使得有时难以获得MRI来客观地记录进展。因此，临床检查是在整个病程中评估LM的关键，在某些情况下是确定疾病进展的唯一工具。
神经肿瘤学反应评估(RANO)小组LM委员会(LANO) 和EANO ESMO指南都建议考虑三个关键因素，1)临床表现，2)MRI表现和3)CSF结果，以评估LM患者的反应。RANO和EANO ESMO小组都建议使用标准化协议和标准化记分卡。在20多年前进行的早期随机临床试验中，患者群体和成像方案的异质性以及评估工具的缺乏验证可能导致令人失望或不确定的结果。现已在EORTC和RANO之间开发了一种经过验证的MRI记分卡，可用于临床试验。标准化的反应评估将有助于得出结论，即使在阴性试验的背景下，为了确定LM患者的有效治疗方法，并为未来改进的试验设计提供信息。RANO小组是一个学术的国际专家小组，致力于定义、验证和改进反应评估标准，考虑到技术的改进和医学知识的增加。RANO-LM小组旨在为LM患者的反应评估制定共识和有效的工具。LM患者可能表现出不同的临床症状和体征，这取决于LM的地形。LM的典型症状和体征包括头痛、恶心和呕吐、精神状态改变、步态困难、颅神经麻痹(如复视或视力障碍(颅神经II、III、IV、VI)和听力丧失(颅神经VIII)，神经根症状包括虚弱、排尿和马尾问题、局灶性或放射性(神经根)颈背痛。高达5%的LM患者有正常的神经学评估。RANO-LM小组提出了一种专门用于LM患者研究的临床记分卡，但从未得到验证。在LANO小组提出最初建议的同时，另一个RANO工作组，神经肿瘤学神经评估(NANO)小组提出了NANO量表，这是一种用于评估一般脑肿瘤患者的标准化记分卡(表S1, S2)。NANO记分卡包括9个领域，而第一个RANO-LM工作建议评估11个领域。NANO和RANO-LM记分卡共有六个领域:步态、力量、感觉、面部力量、意识水平和行为。此外，NANO量表包括对共济失调、视野和语言的评估，而最初的RANO-LM记分卡包括视觉、眼动、听力、吞咽或其他神经学方面的发现。后一项可能与LM患者比仅与实质内病变患者更相关。NANO尺度经过了验证。该记分卡的观察者之间的一致性显示，观察者之间的一致性率超过90%，Kappa统计值范围为0.35至0.83(基本到几乎完全一致)。然而，考虑到与脑实质肿瘤患者相比，LM患者在神经系统检查中包含特定的神经系统项目，似乎有必要为LM患者使用专用记分卡。因此，RANO-LM组计划修订并前瞻性验证适用于LM患者的临床记分卡。该小组选择首先重新审视和修订最初的RANO-LM记分卡的共识，整合NANO量表开发的经验，并在第二步验证新提案。在这里，RANO-LM组提出了修改LM患者神经学临床评估记分卡设计的共识。
方法:
RANO-LM组开展两步流程，旨在提高和规范LM患者的临床评估。我们在此报告第一步:建立协商一致记分卡。工作组举行了9次虚拟会议，以确定关于神经学评估的一般建议和应进行测试的选定感兴趣领域。
RANO-LM组启动了两步流程，旨在改善和规范LM患者的临床评估。第一步旨在建立一个协商一致的记分卡。建议的记分卡将在第二步中进行验证。第一步的目的是收集一组临床症状和体征来监测LM患者的病程。RANO-LM小组举行了9次虚拟会议，以确定神经学评估的一般建议，并选择应该测试的感兴趣领域。首先讨论了一般建议，以确定正确评估临床神经状态所需的基本临床注释的共识指导，以及基线时可能已经存在的神经症状和体征的评分，这些症状和体征可能在LM诊断之前就已经存在，因此与LM无关或不完全相关。然后确定候选域。对NANO尺度的提案和第一个RANO-LM提案进行了审查。会议期间讨论了评估神经状态的所有候选领域。对于每个领域，小组讨论并决定了LM患者的临床相关性。然后为选定的项目定义评分的说明和选项。考官如何使用新的NANO-LM记分卡的说明是根据早期的NANO分数说明设计的。对神经病学常用的其他量表，如用于多发性硬化症患者的扩展残疾状态量表(EDSS)修订后的肌萎缩侧索硬化症功能评定量表(R-ALFRS) 、NIH卒中量表、健康效用指数(HUI)分类系统、修订后的Barthel日常生活活动量表(ADL) 的说明和分数也进行了讨论。对每个领域的一般考虑、选定的项目和评级说明进行了审查。分歧通过讨论和形成共识来解决。手稿中提供了所有可用的数据。本文不需要机构审查委员会或伦理委员会的批准。
结果:
选择了14个神经系统症状和体征:意识水平、认知、恶心和呕吐、视力、眼动、面部力量、听力、吞咽、语言、肢体力量、肢体共济失调、行走、膀胱肠功能。对于每个项目，都提供了如何进行评估的明确说明，并提供了0到2之间的评分标准。应记录患者的一般临床状况以及类固醇、止痛药和止吐药的使用情况。既往脑转移瘤或癌症治疗的神经系统后遗症应在基线评估时进行评估;当症状或体征可能与LM以外的病症有关时，应作详细说明（ be specified）。
对神经病学评估的一般建议
在记分卡上显示简单的书面说明，以促进评分者之间的一致评估[表1]。应记录一般状态、ECOG（Eastern Cooperative Oncology Group Performance status ，ECOG PS)或KPS(Karnofsky Performance status， KPS)下来。诸如皮质类固醇、镇痛药和止吐药等药物可能影响神经系统症状和体征。因此，它们的使用应该被记录下来(是/否/未知)。评估当天类固醇的剂量(单位为毫克，相当于地塞米松)应记录在案。工作组建议，既往脑转移瘤或癌症定向治疗的神经系统后遗症，如神经病变的症状和体征或与放疗后毒性相关的症状和体征，应予以考虑并记录。意识水平受损应作为LM进展的鉴别诊断依据，例如癫痫发作或药物毒性。完整的LM症状和体征检查只能在没有意识改变的患者中进行。理想情况下，应该由相同的评估员，或者至少由有限数量的评估员，对一个病人进行连续的评估，
评估领域的选择
在LM诊断时和疾病过程中，详细描述临床神经系统状态范围的当代数据缺失。工作组最终[一致同意]选择了14个领域作为新的记分卡:意识水平、认知、恶心和呕吐、视力、眼球运动、面部力量、听力、吞咽、语言、肢体力量、肢体共济失调、行走、膀胱功能和肠功能(表1)。头痛和疼痛虽然没有争议，但被认为是高度可变的，取决于几个因素，如对症治疗(如脑脊液分流)或中枢神经系统外疾病，不易测量。因此，这些项目不包括在NANO- LM评分中。以下项目从最初的RANO-LM提案中删除:感觉和的行为。在NANO量表的验证过程中，感觉与观察者之间的适度一致有关，但由于治疗引起的神经性疾病频繁发生，并且可能影响纵向评估的客观性有限，因此感觉被认为是一个优先级较低的领域。行为，一个可能受当前心理状态、认知障碍、伴随药物以及肿瘤本身影响的输出，在NANO量表验证的努力中具有最小的经机会调整的观察者间一致性。在NANO量表中评估的语言领域通常被认为与LM无关，因此没有在更新的提案中选择。步态是NANO尺度和第一个RANO-LM中的一个领域，更明确地指定为步行。LM患者感兴趣的新领域增加了:认知、恶心和呕吐、共济失调(上肢)和膀胱和肠道功能紊乱。在确定了这些领域之后，工作组讨论了执行评估的最佳顺序(表2)。重要的是，工作组建议酌情考虑其他感兴趣的领域。
每个领域的说明
为每个领域的评估提供了说明。值得注意的是，为NANO-LM和RANO-LM工作组共享的六个领域的评估提供的说明是一致的(表S1)。在NANO量表和第一个RANO-LM提案中已经存在的项目中添加了一些规范(表1)。值得注意的是，为评估意识水平提供了说明，并为评估面部力量和肢体力量提供了补充定义。对于肢体强度的评估，应在计分卡上注明每个肢体的等级。同样，视力、听力、面部的力量或感觉以及手指到鼻子的测试都应该进行测试和评分。只有当肢体的力量没有严重受损(即力量为0或1)时，才应评估手指到鼻子的测试。视力评估应在患者佩戴矫正镜片或眼镜时进行。同样，听力评估应在患者佩戴助听器的情况下进行。工作组建议不记录吞咽评估，如第一个RANO-LM项目。该组认为，由于有急性并发症(即误吸)的风险，不应用一小杯水进行吞咽试验。
每个领域的评级
在NANO量表中，评估了9个领域，其中4个领域的评分在0到2之间，5个领域的评分在0到3之间。在最初的RANO-LM工作中，评估了11个域，其中4个域的评分在0到2之间，7个域的评分在0到3之间。第一份RANO-LM提案指出，应仔细评估暂时性缺陷，因为它们可能主要与治疗有关。工作队建议定期重新评估波动的症状和体征，直到永久性缺陷得到解决或发展。在目前的NANO-LM提案中，每个项目可能的评分数量被限制为3个选项，0为正常，2为严重，以提高临床试验中评分者的可重复性。对于每个领域，任何确定的症状或体征都应该在记分卡上打分为“与LM相关”、“可能与LM相关”或“与LM无关”。除了LM之外，引起症状或体征的假定条件也应记录下来。神经症状或体征应如实描述，而不是根据假定的解剖学起源。例如，与尿失禁相关的下肢轻瘫不应作为马尾综合征报告，而应作为两种不同的症状报告;每个颅神经障碍应单独报告，而不是作为颅神经损伤。在随访期间，当一个区域被评为受损时，评分者应该评估这一观察结果是新的，是否与LM的显著进展相对应，是不变的，还是消退的。工作组建议，随访期间出现的与合并症或任何其他医疗事件有关或疑似与合并症或任何其他医疗事件有关的神经症状或体征应被描述为不可评估。如果回顾性地认为这些体征和症状与LM相关，而与任何合并症无关，则还应追溯症状或体征出现的日期，以评估反应。在这些情况下，具体细节应包括在评论中，关于临床检查的具体细节也可以包括在评论中。如果一个领域评估没有被执行，它应该被标记为“未评估”。
反应评估
在NANO量表中，反应评估可报告为神经反应、神经稳定性、神经进展、未评估和不可评估。NANO-LM对应的定义见表2。NANO工作组估计，总体评分可能会高估肿瘤进展和肿瘤反应，并建议在任何一个域的显著变化将更适合评估反应。值得注意的是，观察员间关于反应评估的协议并未在NANO最初的工作中得到检验。在最初的RANO-LM提案中，在单个域中出现两个或更多级别的变化，或者在任何域中出现更差的级别(2或3)的变化，都可以对进展进行评分。RANO-LM组承认需要考虑潜在的鉴别诊断，特别是与脑转移瘤、中枢神经系统外疾病、药物修改或治疗相关毒性相关的诊断。在新的NANO-LM提案中，工作组建议，在对每个领域进行反应评估时，应考虑类固醇、镇痛药和止吐药的处方和使用的修改。在随访期间，每个症状或体征应被评为新发病，显著进展，不变或解决。应在临床评估结束时进行一般的总体评估(改善、稳定、恶化)，以比较自基线或最佳临床反应以来的进展。在执行响应评估时，每个域具有相同的权重。如果临床评估最初异常并归因于LM，则完全缓解定义为所有领域的所有体征和症状的解决。进展对应于在任何域中从0到2的变化，或在至少3个域中从0到1或从1到2的变化。只有当神经症状或体征与LM相关时，才能确定进展。例如，在减少止吐药物治疗的患者中，恶心从0级恶化到2级不应被视为进展。如果认为恶化“可能与LM有关”，然后确认为“相关”，则PD日期应追溯。所有其他情况对应于稳定的疾病(表2)。工作组认为应删除“部分反应”类别，以提高记分卡的可重复性。临床反应很少，治疗决定很少根据临床部分反应和临床稳定疾病之间的差异而有所不同。
讨论:
已经建立了用于临床评估的修订的NANO-LM共识记分卡。该提案的国际前瞻性验证研究目前正在进行中(NCT06417710)。
目前，尚无有效的工具可用于LM患者的临床神经学评估。在这里，RANO-LM小组提出了一种用于LM临床评估的更新记分卡，即NANO-LM量表。修订后的提案考虑了NANO小组提出的脑肿瘤评分标准和RANO-LM小组首次提出的LM临床记分卡。当前更新的NANO-LM记分卡需要验证。事实上，RANO-LM小组开发的第一个MRI记分卡缺乏可重复性，并且考虑了陷阱。最后，在35名评分者中验证了提出的更新后的EORTC-RANO LM MRI记分卡。LM患者的总体MRI反应评估与394个完全完成的评分中的308个记分卡说明中提出的单个评分的总结解释完全匹配。这些结果强调了对记分卡使用的明确指示的必要性。
在8个机构的2名评分员中对220名患者进行了脑肿瘤NANO量表的观察者间一致性测试。观察者之间的一致是通过kappa评分来衡量的，从- 1表示没有一致到+1表示观察者之间的完全一致，0表示偶然一致，低于0表示缺乏一致24 25。最佳kappa分数显示语言(kappa=0.83)几乎完全一致，力量(kappa=0.80)和步态(kappa=0.76)基本一致。面部力量(kappa=0.53)、感觉(kappa=0.50)、共济失调(上肢)(kappa=0.45)的一致性中等，行为(kappa=0.35)的一致性一般。值得注意的是，由于只有1名患者记录了意识水平的改变，因此无法对意识水平的观察者间一致性率进行测试。
本报告是第一步，需要审议和处理若干挑战。在记分卡上捕捉LM的复杂临床特征是具有挑战性的，而记分卡应该对临床实践有用。临床状态评估可能被过分简化，只允许受影响的三个等级，并且难以评估意识受损的患者。对NANO-LM记分卡的前瞻性评估对于评估每个项目的观察者之间的一致性，领域之间的关联以及反应评估的观察者之间的一致性非常重要。RANO-LM小组提出使用探索性队列和验证队列对NANO-LM进行验证。设计和队列规模已预先确定，已获得伦理批准，目前正在几个专业中心进行验证工作(NCT06417710)。这项研究的结果将为不同学科的临床医生提供新的记分卡的价值，无论是在临床试验中还是在LM患者的临床实践中，但仍需探索更广泛的适用性。
