近日（11月12日），Syndax公司宣布了核心管线menin抑制剂revumenib的临床数据，意外的是，即便revumenib达到了临床终点，但是公司股价却截止12日收盘大跌了约25.6%，实际上这已经不是Syndax第一次出现这种“疗效显著，但是股价大跌”的情况了，在去年10月份时，看似积极的消息同样引发了股价下跌。
缩水的临床数据
revumenib主要有两个适应症，伴有NPM1突变的急性髓系白血病（AML）和KMT2A重排急性白血病患者。此次遭到诟病的是NPM1突变AML的临床数据，而早先出现问题的则是KMT2A重排急性白血病的临床数据：
在2022年年底时，该公司发布了revumenib的I期临床AUGMENT-101的第一阶段临床数据。
当时公布的数据显示KMT2A重排急性白血病患者的完全缓解率(CR/CRh)为27%。完全缓解的中位持续时间为9.1个月。
然而到了2023年10月份的时候，这个数据出现了显著缩水，合并的KMT2Ar AML和所有队列的CR/CRh率为23%，比早期读数下降了4个百分点。中位持续时间也从原来的9.1个月缩减到了6.4个月，显然比I期试验短。
在这个问题出现后，Syndax的CEO Michael Metzger当时对此的解释是，“6.4个月”这个数据还有变化的空间。而且现阶段的“6.4个月”还包括大约一半仍在接受治疗和处于缓解期的患者，现在妄下定论还为时过早，有几名患者仍在继续治疗，他预计这一时间会延长。
虽然如此，但是这一数据似乎已经足够让Syndax推动上市进程了，今年12月26日就是FDA的PDUFA日，届时revumenib将迎来FDA的最终裁决。
从管线机制来看，menin抑制剂主要是针对menin与KMT2A形成的复合物异常导致的癌变。在细胞核中，menin作为一种支架蛋白，会与KMT2A等蛋白相互作用，参与调节基因转录。而在某些白血病中，如上述两种适应症中，menin与KMT2A的相互作用变得异常，这会导致白血病相关基因（如HOX、MEIS1等）的异常表达，进而引发白血病。
然而，不可否认的是使用menin抑制剂可能存在耐药情况，这种临床耐药性是通过获得menin突变导致的，而这一突变会阻止抑制剂结合，并可导致临床复发。
早先发表的论文就表明，患者进入第二个治疗周期后，可能会出现抵抗性的情况。
这一隐忧同样被带到了NPM1突变AML中，此次NPM1突变AML中的临床数据不及预期，未来可能无法战胜对手，下一阶段的临床读数会不会更差？
或许输给了竞争对手
而这次发布的NPM1突变AML的临床数据则主要输在了和竞争对手的对比上。竞争对手Kura Oncology同样开发了一款Menin抑制剂ziftomenib，在单药针对NPM1突变AML的KOMET-001临床中，600mg剂量的ziftomenib有35%（7/20）的患者达到了完全缓解，而相比之下，revumenib 23%（15/64）的CR+sCR率就很有压力了。尽管样本量很大，未来在这一适应症上，会不会出现KMT2A重排适应症中的数据衰退现象值得担忧。毕竟，市场对这次数据的普遍的预期是27%以上。
类比同赛道的其他竞争对手，住友制药的enzomenib在13例同适应症的小规模临床中这一数值也是23%左右。另外，menin抑制剂这一赛道还有，第一三共的DS-1594，和黄医药的HMPL-506，烨辉医药的BN104，强生的JNJ-75276617等竞争对手，未来的竞争压力并不容乐观。
总的来说，这次公布的数据对于刚刚与Royalty Pharma做交易的Syndax并不是一个好消息，与Royalty Pharma的交易意味着Royalty Pharma会获得另外一款产品核心管线Niktimvo的版税分成。而此次公布的临床数据又让另外一款核心管线revumenib的未来收益预期有所下调。
参考来源：
Wang ES, et al. Ziftomenib in relapsed or refractory acute myeloid leukaemia (KOMET-001): a multicentre, open-label, multi-cohort, phase 1 trial.Lancet Oncol . 2024 Oct;25(10):1310-1324. doi: 10.1016/S1470-2045(24)00386-3.
https://ir.syndax.com/news-releases/news-release-details/syndax-reports-third-quarter-2024-financial-results-and-provides
