202410述评|我国食管癌筛查现状及研究进展

点击下载全文

李兆申 院士

主任医师、教授、博士生导师，第十三届全国政协委员，中国工程院院士，中国医学科学院学部委员，国家消化系统疾病临床医学研究中心主任，国家消化内科专业质控中心主任，现任海军军医大学第一附属医院（上海长海医院）临床研究中心主任，兼任中国医师协会常务理事、内镜医师分会会长，曾任国务院学科评议组成员，中华医学会常务理事，第五、六届消化内镜学分会主任委员

王洛伟 教授

主任医师、博士生导师，现任海军军医大学第一附属医院消化内科副主任，兼任中国医师协会内镜医师分会常务委员兼总干事、中华医学会消化内镜学分会内镜清洗消毒学组副组长，国家消化内科专业质控中心副主任委员、《中华消化内镜杂志》编委。主要研究方向为食管癌筛查及早诊早治和消化内科疾病质量控制。以第一或通信作者发表SCI论文四十余篇，获国家科技进步二等奖1项、国家教学成果二等奖1项、华夏医学科技二等奖1项、上海科技进步一等奖4项，入选第三届“国之名医”

食管癌是常见的消化系统恶性肿瘤，据2022年全球癌症统计数据显示，食管癌发病51.1万例、死亡44.5万例，在所有恶性肿瘤中分别居第11位和第7位。食管癌具有较强的侵袭性，患者预后不佳，大部分国家患者五年生存率不足30%，对全球健康构成严重危害。食管癌的主要组织病理学类型包括鳞癌和腺癌，全球不同地区食管癌流行病学特征差异显著，包括我国在内的东亚、东非、拉丁美洲等高发地区主要病理类型为鳞癌，而欧洲、北美等相对低发地区则以腺癌为主要病理类型。我国食管癌疾病负担居全球首位，高发病、高死亡的现状以及与西方国家不同的独特流行病学和病理特征共同导致了复杂严峻的防控现状。长期以来，我国高度重视食管癌综合防控及科研攻关，发起了一系列覆盖城乡高危人群的早诊早治项目，筛查覆盖率逐渐扩大、实施路径持续优化。近年来，国内外基于上消化道内镜、食管细胞学和新型体液标志物的筛查新技术新方法层出不穷，为提高食管癌早期诊断率和防控水平带来了曙光。本文就我国食管癌筛查现状及相关研究进展作一综述。

2022年中国肿瘤登记数据显示，我国食管癌年发病22.40万例，居所有恶性肿瘤第7位，粗发病率15.87/10万，年龄标化发病率8.32/10万；年死亡18.75万例，居所有恶性肿瘤第5位，粗死亡率13.28/10万，年龄标化死亡率6.68/10万。从性别和地域分布来看，我国男性食管癌新发和死亡病例数量约为女性的3倍，农村地区食管癌发病率和死亡率约为城市的2倍。从组织学类型来看，鳞癌仍占我国食管癌的85.8%，且农村地区鳞癌比例高于城市地区，而城市地区的腺癌比例高于农村。食管癌发病风险与年龄呈正相关，40岁以下人群中食管癌发病率较低，而40~45岁之后迅速升高，因此我国食管癌筛查指南将40或45岁以上人群定义为食管癌筛查目标人群。就时间趋势而言，从2000年到2018年，我国食管癌年龄标化的发病率呈现下降趋势，平均年度变化百分比男性为-3.5%（95%CI：-3.8%~-3.3%）、女性为-6.4%（95%CI：-7.5%~-5.2%）。

我国食管癌发病率地区差异显著，高发区与周边的相对低发区形成鲜明对比，构成我国食管癌最典型的流行病学特征。根据历年肿瘤登记年报数据，我们总结了我国食管癌的主要高发区，包括：（1）华北太行山高发区：在我国范围最大、发病最多，位于河南、河北、山西三省交界地带，典型高发现场包括河南林州、河北磁县、山西阳城，延伸至山东中西部（如肥城）；（2）秦岭东高发区：主要位于陕西、河南、湖北交界地带；（3）鄂豫皖大别山高发区：主要位于河南、湖北、安徽交界地区；（4）川北高发区：典型高发现场包括盐亭、阆中等；（5）闽粤高发区：主要位于福建南部沿海地区、广东潮汕地区；（6）苏北高发区：主要位于淮安、扬中、盐城等地；（7）部分西部和少数民族地区亦呈现散在高发：如内蒙通辽、新疆伊犁、甘肃武威等。根据流行病学研究显示，我国食管癌比较明确的危险因素包括遗传因素、吸烟、饮酒和特定的饮食因素（如热烫饮食、腌制饮食、辛辣饮食、油炸饮食、高盐饮食、霉变饮食、硬质饮食、快速进食和不规律饮食等）。近期研究显示，口腔卫生差、牙齿缺失及上消化道牙龈卟啉单胞菌感染与食管癌高发存在相关性。近年来，我国食管癌发病率下降的原因除开展筛查二级预防外，控烟限酒、健康饮食习惯推广、卫生条件改善因素可能也起到了重要的一级预防作用。

上消化道内镜检查结合活检组织病理学是目前筛查和诊断食管癌及癌前病变的标准方法。自2005年开始，我国相继开始了一系列癌症筛查和早诊早治项目，包括3项国家重大公共卫生专项：“农村癌症早诊早治”“淮河流域癌症早诊早治”和“城市癌症早诊早治项目”。上述国家级项目均包含了对高发地区和高危人群的食管癌筛查，以上消化道内镜筛查（结合卢戈液碘染色或图像增强内镜）为主要技术手段。一项基于63.75万人群的多中心队列研究验证了上消化道筛查计划的实施效果，与非筛查人群相比，接受上消化道内镜筛查邀请人群包括食管癌在内的上消化道发病率下降14%、死亡率下降31%。国家消化内科质控中心年度调查数据显示，2015年至2019年我国食管癌早期诊断率由12.4%提升至18.6%，进一步显示了我国食管癌早诊水平的整体提升。近年来，人工智能（artificial intelligence，AI）辅助诊断系统发展迅猛，可准确识别食管早癌及癌前病变内镜图像及视频。一项多中心、串联、双盲随机对照试验显示，应用AI辅助诊断系统可显著降低食管早癌及癌前病变的漏诊率（1.7%比6.7%），提高内镜诊断同质化水平，凸显了AI辅助诊断系统在人群筛查中的应用价值。

然而，随着大规模筛查行动的开展，上消化道“一步内镜法”筛查在大规模人群中推行的局限性逐渐显现。前述大样本队列研究显示，即使在林州、磁县、肥城、盐亭等食管鳞癌发病率最高的地区，发现1例鳞癌或高级别上皮内瘤变仍需筛查54.4名受检者，即超过98%的内镜筛查为阴性结果。我国人口基数庞大，筛查适龄人口和风险人群总数大约5亿，而消化内镜医师和内镜诊疗设备相对缺乏，难以满足人群筛查需要。此外，内镜检查具有一定侵入性、人群依从性较低，进一步提高了大规模应用的难度。北京大学肿瘤医院在河南安阳地区已基于668个高发自然村开展了评价“一步内镜法”用于食管癌筛查的整群、实效性随机对照研究（ESECC试验），其9年随访分析结果显示，“一步内镜法”筛查组与对照组相比食管癌发病率（HR=0.81，95%CI：0.60~1.09）和死亡率（HR=0.82，95%CI：0.53~1.26）的下降差异并无统计学意义。这表明，现行的“一步内镜法”筛查效率仍有待进一步提升，探索内镜检查前的非侵入性风险分层方法可能有助于提高筛查的实际应用效果。

食管细胞学检查的优势在于可以采用特定的器械和方法，相对简便地直接获取食管细胞用于后续检测。食管细胞学检查可追溯至原河南医学院沈琼教授于20世纪60年代研发的食管拉网细胞学。20世纪80年代以来，国内外团队在我国食管鳞癌高发区合作开展了一系列基于拉网细胞学的筛查效果评价研究。Roth等对439例无症状受试者先后进行了球囊拉网细胞学、海绵拉网细胞学和上消化道内镜结合活检检查，结果显示球囊拉网细胞学和胶囊海绵细胞学诊断食管鳞状上皮异型增生和食管鳞癌的敏感度分别为47%和24%，特异度分别为81%和92%。Pan等采用球囊拉网和液基细胞学制片方法对740例高发区受试者开展筛查，结果显示该方法诊断食管鳞状上皮异型增生或食管鳞癌敏感度和特异度分别为46%和84%。这表明，传统食管脱落细胞学对食管鳞癌及癌前病变的诊断效能不足，难以在高发区人群推广应用。针对上述问题，国内团队改进了传统细胞采集器，新型细胞富集装置采用穹顶状设计，展开直径可达5 cm，保证其采样全过程对贲门和食管贴合良好，每次采样可采集不少于300万个细胞，并采用AI深度学习系统扫查玻片，辅助细胞病理医师进行样本质控和细胞学诊断。Gao等在江苏高发区社区人群中的初步应用结果显示，AI辅助下的新型食管细胞学筛查食管鳞癌敏感度和特异度分别可达90.0%和93.7%。该团队进一步开展了全国性、多中心筛查研究，构建了基于LightGBM算法框架的机器学习食管癌风险预测模型，模型基于流行病学危险因素和定量化细胞学参数计算风险评分，其敏感度和特异度分别可达94.5%和91.9%，经过该方法初筛后人群中90.3%个体可归入低风险组，进而无须接受内镜检查，有助于人群筛查中内镜诊疗资源的优化配置。目前，《中国食管癌筛查与早诊早治指南（2022年，北京）》已推荐使用新型食管细胞收集器进行内镜前食管癌初筛。伊朗食管癌高发区采用食管细胞学联合p53免疫组化染色识别食管鳞状上皮异型增生，敏感度和特异度分别可达100%和97%，但样本量较小。

食管癌传统血液标志物主要为蛋白标志物及其相关抗体，多项研究显示该类标志物针对早期病变诊断准确性不佳。近年来液体活检技术方兴未艾，催生了一批基于细胞游离RNA（cell‑free RNA，cfRNA）和细胞游离DNA（cell‑free DNA，cfDNA）的新型血液标志物。Tong等鉴定出循环长链非编码RNA（long non‑coding RNA，lncRNA）linc‑POU3F3诊断食管鳞癌的敏感度和特异度分别为72.8%和89.4%，linc‑POU3F3联合鳞癌相关抗原能进一步提高诊断效能，在早期食管鳞癌中敏感度达80.8%。Wang等纳入50例食管鳞癌和20例对照检测循环lncRNA‑HOTAIR表达水平，结果显示该标志物诊断食管鳞癌的曲线下面积（area under the curve，AUC）达0.793，且浓度与食管鳞癌的TNM分期呈正相关，并在手术切除病灶后显著下降，有望成为食管鳞癌诊断和随访监测的新标志物。Miyoshi等鉴定了8个富集于食管鳞癌患者血浆中的微小RNA（microRNA，miRNA），包括miRNA‑103、miRNA‑106b、miRNA‑151、miRNA‑17、miRNA‑181a、miRNA‑21、miRNA‑25和miRNA‑93，并构建诊断预测模型。在多个大型、独立、多人种的回顾性和前瞻性队列中，该模型诊断食管鳞癌的AUC可达0.80至0.93，且对早期食管鳞癌具有良好区分度。Bian等报道了一项基于OTOP2、KCNA3双靶标的cfDNA甲基化检测方法，诊断食管癌的敏感度和特异度分别为87.4%和93.3%，对Ⅰ~Ⅳ期食管癌的敏感度分别为78.5%、87.3%、92.5%、96.9%，并且该方法还可检出52.1%的高级别上皮内瘤变患者，有望未来应用于筛查和辅助诊断。

唾液是血液循环的终末产物，因此血液中存在的分子大多数也存在于唾液中。唾液具有采样便捷、无创伤的优点，近年来被研究作为液体活检的样本来源。暨南大学联合汕头大学和安阳市肿瘤医院团队在食管鳞癌患者唾液外泌体中鉴定出2种特异度富集的转运RNA源性小RNA，并在大规模人群中验证了其诊断准确性（敏感度90.50%、特异度94.20%）和预后预测价值。此外，Li等报道在食管鳞癌患者唾液外泌体中存在6种差异表达的miRNAs（miR‑4505、miR‑1268a、miR‑6126、miR‑1972、miR‑4701‑3p和miR‑4274），由上述miRNAs组成的诊断预测模型在训练集中AUC达0.968，并且在外部验证集中诊断Ⅰ/Ⅱ期食管癌敏感度达91.07%、特异度达88.06%，提示具有良好的转化和应用前景。

生物医学迅速发展的今天，上消化道内镜结合组织学活检仍然是筛查和诊断食管癌及癌前病变的金标准。未来，图像增强、放大内镜、细胞内镜等技术的发展和推广应用将进一步提高内镜诊断的准确性，进而提高食管癌的早期诊断率。AI辅助内镜诊断系统的研发日趋成熟，未来将由研发阶段过渡至真实世界应用与效果评价。AI技术或可改变内镜医师的学习曲线，弥补部分内镜医师经验不足、视觉疲劳等短板，提高内镜筛查的同质性。

随着我国食管癌筛查规模和人群覆盖度的逐渐扩大，如何提高内镜资源配置效率、精准筛选高危人群针对性开展内镜检查是当前面临的重要问题。采用相对简便、高效的非内镜筛查方法进行风险分层，再对初筛高危者开展内镜检查有助于进一步提高人群覆盖度、受检者依从性和整体卫生资源配置效率。当前形势下，亟须对新型食管细胞采集及检测技术、ctDNA甲基化检测、cfRNA检测等有转化和应用前景的非内镜筛查技术开展进一步优化和基于筛查人群的效果评价研究，进而建立“风险分层初筛-内镜检查确诊”的序贯性人群筛查策略。在县域医共体框架下，该序贯性筛查策略可以和国家分级诊疗政策共同推行，即基层医疗机构依托适宜技术开展人群初筛，二、三级医院开展确诊和专科治疗，统筹有组织性的社区筛查和就诊人群的机会性筛查，助力提升我国食管癌综合防控效果。

关注我们

FOLLOW US

搜索关注头条号

搜索关注微博

搜索关注企业微信