Liu Ling, Li Yang, Jiang Yangyang, et al. Establishment and clinical validation of a predictive scoring system for malignant gastric stromal tumors based on endoscopic and endoscopic ultrasound findings[J].Chin J Dig Endosc, 2024, 41(8): 633-639. DOI: 10.3760/cma.j.cn321463-20240415-00054.
刘玲1 李杨1,2 姜阳阳1 仇苏妍1 周莹2 苏洁2 黄娟娟2 伏亦伟3 凌亭生1,2
1南京中医药大学，南京210029；2江苏省中医院消化内镜中心，南京210029；3南京医科大学附属泰州市人民医院消化科，泰州225300
通信作者：伏亦伟，Email：yiweifu@sina.com；凌亭生，Email：chinalts2024@163.com
胃肠道间质瘤（gastric gastrointestinal stromal tumors，GISTs）是常见的胃黏膜下肿瘤之一，起源于Cajal细胞，是消化道最常见的间叶细胞源性肿瘤，为不成熟的梭形细胞或上皮样细胞增殖而成，胃间质瘤具有恶性倾向，许多治疗共识和指南都建议积极处理。欧洲与日本专家建议，在确诊胃间质瘤的前提下，无论其长径大小，均应行切除治疗。然而，外科切除对于某些低恶性潜能胃间质瘤可能过于激进，对于恶性程度较低的GISTs进行外科手术，不仅会影响患者术后生活质量，而且住院时间延长，术后恢复较慢，医疗费用高昂。近年来，内镜下治疗方式发展迅速，为具有低恶性潜能的胃间质瘤的治疗提供了更佳的机会。内镜治疗主要包括内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）和内镜全层切除术（endoscopic full thickness resection，EFR）。多项研究认为，内镜下切除是治疗胃间质瘤安全有效的方法。目前已有多项研究明确了胃间质瘤内镜治疗适应证，基本上认为胃间质瘤的危险等级对治疗方案的选择具有重要意义，因此，在术前对胃间质瘤恶性潜能进行预测，有助于临床医师对患胃间质瘤的患者提出更佳、更符合患者利益的临床治疗方案。但如何对胃间质瘤的危险等级进行较为精准的术前预测，目前尚无统一定论。因此，建立一个准确、实用和简单的术前预测胃间质瘤恶性潜能的评估系统仍具有非常重要的临床意义。在本研究中，我们构建了一个高效能、使用方便的胃间质瘤术前恶性潜能评估系统，并进行了内外部验证。
建模组纳入患者来自2017年1月1日至2023年12月31日在江苏省中医院接受外科手术或内镜切除并被病理证实的胃间质瘤患者。外部验证组纳入患者来自2021年1月1日至2023年12月31日在泰州市人民医院接受治疗并经术后病理证实为胃间质瘤的患者。纳入标准：（1）发生在胃的间叶来源的肿瘤，经病理诊断胃梭形细胞肿瘤，并且免疫组化符合DOG1+、CD11+，确诊为胃间质瘤（ICD‑11：2B5B.0）；（2）18~80周岁；（3）患者在接受治疗前均接受了胃镜检查及超声内镜检查术（endoscopic ultrasonography，EUS）；（4）签署知情同意书。排除标准：（1）胃间质瘤患者术前进行了细针穿刺活检、芯针穿刺活检等检查；（2）经过放化疗、靶向或免疫治疗的GISTs；（3）5年内恶性肿瘤个人史；（4）严重精神疾病患者；（5）严重心、肺疾病，严重肾功能不全；（6）1个月内连续使用全身性激素治疗；（7）正在参加其他临床试验患者。根据纳入和排除标准，建模组最终纳入286例患者，外部验证组纳入85例患者。患者纳入流程图见图1。
注：NIH指美国国立卫生研究院
图1 胃间质瘤患者纳入流程
从医院工作系统中收集患者以下数据：性别、年龄、胃镜下表现（包括胃镜下肿瘤长径、肿瘤位置、表面溃疡或出血）、EUS表现（肿瘤长径、肿瘤形状、生长方式、层次来源、回声均匀性、边界清晰、囊变性、钙化灶、血管形成）和根据改良的美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）分类系统划分的风险组。把极低/低风险归为低恶性潜能（low malignant potential，LMP）组，把中/高风险归为高恶性潜能（high malignant potential，HMP）组。
采用SPSS 26.0及R Studio软件（V4.2.30）进行统计分析。分类变量的数据以例（%）的形式呈现，组间对比使用卡方检验或Fisher精确概率法，不符合正态分布的计量资料以M（Q1，Q3）表示，组间对比使用Mann‑WhitneyU检验。P<0.05为差异有统计学意义。
采用corrplot及glmnet包在建模组中进行LASSO回归分析，筛选变量，确定HMP胃间质瘤的独立预测因素，将所筛选出的独立预测因素作为预测变量，应用rms，DynNom包建立预测模型并绘制列线图。通过Bootstrap法（将建模组原始数据重复抽样1 000次）在建模组中进行内部验证，计算其准确度及Kappa值，采用pROC、rms、rmda包分别绘制预测模型和模型外部验证的受试者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲线、校准曲线及临床决策曲线以评价模型的区分度、校准度及净获益度。
建模组及验证组研究人群的人口统计学和临床特征见表1。建模组共纳入286例胃间质瘤患者，其中男121例，女165例，年龄为63（54，68）岁。改良NIH风险分类为极低、低、中和高风险的患者数量分别为175例（61.2%）、52例（18.2%）、42例（14.7%）和17例（5.9%）；因此，HMP组和LMP组胃间质瘤的患者例数分别为59（20.6%）和227（79.4%）。外部验证组共纳入85例胃间质瘤患者资料，其中男51例，女34例，年龄为60（55，68）岁，HMP组和LMP组例数分别为8（9.4%）和77（90.6%）。
表1建模组及外部验证组胃间质瘤患者基线特征对比
项目 | 建模组 | 验证组 | 统计量 | P值 |
例数 | 286 | 85 | ||
性别［例（%）］ | χ2=0.134 | 0.705 | ||
女 | 165（57.7） | 51（60.0） | ||
男 | 121（42.3） | 34（40.0） | ||
年龄［岁， M（Q1，Q3）］ | 63（54，68） | 60（53，67） | Z=-0.792 | 0.428 |
肿瘤长径［cm， M（Q1，Q3）］ | 1.5（0.9，3.4） | 1.4（0.2，2.7） | Z=-0.933 | 0.351 |
生长方式 ［例（%）］ | 19.892 | <0.001 | ||
腔内 | 209（73.1） | 81（95.3） | ||
腔外 | 37（12.9） | 0（0.0） | ||
腔内外 | 40（14.0） | 4（4.7） | ||
肿瘤形状 ［例（%）］ | χ2=8.209 | 0.012 | ||
类圆 | 257（89.9） | 81（95.3） | ||
不规则 | 20（7.0） | 0（0.0） | ||
分叶状 | 9（3.1） | 4（4.7） | ||
起源层次 ［例（%）］ | χ2=21.823 | <0.001 | ||
黏膜肌层 | 23（8.0） | 1（1.2） | ||
固有肌层 | 219（76.6） | 84（98.8） | ||
固有肌层以外 | 44（15.4） | 0（0.0） | ||
表面溃疡形成［例（%）］ | 53（18.5） | 8（9.4） | χ2=3.967 | 0.046 |
钙化灶［例（%）］ | 46（16.0） | 18（21.2） | χ2=1.190 | 0.275 |
回声［例（%）］ | χ2=3.197 | 0.074 | ||
均匀 | 232（81.1） | 76（89.4） | ||
不均匀 | 54（19.9） | 9（10.6） | ||
囊变性［例（%）］ | 41（14.3） | 5（5.9） | χ2=4.311 | 0.038 |
边界［例（%）］ | χ2=1.739 | 0.265 | ||
不规则 | 17（6.0） | 83（97.6） | ||
规则 | 269（94.0） | 2（2.4） | ||
肿瘤位置 ［例（%）］ | χ2=7.525 | 0.048 | ||
胃角 | 3（1.0） | 0（0.0） | ||
胃体 | 137（48.0） | 41（48.2） | ||
胃窦 | 25（8.7） | 1（1.2） | ||
胃底 | 121（42.3） | 43（50.6） | ||
血管形成 ［例（%）］ | 18（6.3） | 1（1.2） | χ2=3.531 | 0.088 |
恶性潜能分级［例（%）］ | χ2=5.572 | 0.018 | ||
低恶性潜能 | 227（79.4） | 77（90.6） | ||
高恶性潜能 | 59（20.6） | 8（9.4） |
在建模组中，HMP与LMP组患者在肿瘤长径、肿瘤形状、肿瘤边界、生长方式、起源层次、表面溃疡形成、钙化灶、回声均匀性、囊变性、血管形成方面差异均有统计学意义（P<0.05，表2）。
表2 建模组高恶性潜能与低恶性潜能胃间质瘤患者临床特征比较
项目 | 低恶性 潜能组 | 高恶性 潜能组 | 统计量 | P值 |
例数 | 227 | 59 | ||
性别［例（%）］ | χ2=3.109 | 0.078 | ||
女 | 125（55.1） | 40（67.8） | ||
男 | 102（44.9） | 19（32.2） | ||
年龄［岁， M（Q1，Q3）］ | 63（54，68） | 65（59，71） | Z=-1.938 | 0.053 |
肿瘤长径［cm， M（Q1，Q3）］ | 1.2（0.8，2.0） | 6.0（4.4，7.7） | Z=-10.410 | <0.001 |
生长方式 ［例（%）］ | χ2=25.941 | <0.001 | ||
腔内 | 181（79.7） | 28（47.5） | ||
腔外 | 24（10.6） | 13（22.0） | ||
腔内外 | 22（9.7） | 18（30.5） | ||
肿瘤形状 ［例（%）］ | χ2=32.640 | <0.001 | ||
类圆 | 217（95.6） | 40（67.8） | ||
不规则 | 6（2.6） | 14（23.7） | ||
分叶状 | 4（1.8） | 5（8.5） | ||
起源层次 ［例（%）］ | χ2=9.745 | 0.007 | ||
黏膜肌层 | 15（6.6） | 8（13.6） | ||
固有肌层 | 183（80.6） | 36（61.0） | ||
固有肌层以外 | 29（12.8） | 15（25.4） | ||
表面溃疡形成［例（%）］ | 13（5.7） | 40（67.8） | χ2=119.501 | <0.001 |
钙化灶［例（%）］ | 21（9.2） | 25（42.4） | χ2=38.063 | <0.001 |
回声［例（%）］ | χ2=93.240 | <0.001 | ||
均匀 | 210（92.5） | 22（37.3） | ||
不均匀 | 17（7.5） | 37（62.7） | ||
囊变性［例（%）］ | 8（3.5） | 33（55.9） | χ2=104.734 | <0.001 |
边界［例（%）］ | χ2=16.103 | <0.001 | ||
不规则 | 7（96.9） | 10（16.9） | ||
规则 | 220（3.1） | 49（83.1） | ||
肿瘤位置 ［例（%）］ | χ2=3.367 | 0.419 | ||
胃角 | 3（1.2） | 0（0.0） | ||
胃体 | 103（45.4） | 34（57.6） | ||
胃窦 | 21（9.3） | 4（6.8） | ||
胃底 | 100（44.1） | 21（35.6） | ||
血管形成 ［例（%）］ | 4（1.8） | 14（23.7） | χ2=38.315 | <0.001 |
采用LASSO回归在建模组中筛选出HMP胃间质瘤的独立预测因素，将患者性别、年龄、肿瘤长径、生长方式、肿瘤形状、起源层次、表面溃疡或出血、有无钙化灶、回声是否均匀、有无囊变、边界是否规则、肿瘤位置、有无血管形成共13个变量纳入LASSO回归分析（图2A）。通过10倍交叉验证选择最优λ值，即为Lambda.1se，此时λ=0.063（图2B）。回归系数非零的变量被筛选出，共筛选出6个变量，这些变量为肿瘤长径（coef=0.755）、肿瘤形状（coef=0.015）、肿瘤位置（coef=0.008）、生长方式（coef=-0.026）、囊变性（coef=0.685）、肿瘤表面溃疡改变（coef=-0.545）。
根据LASSO回归筛选出的6个变量建立列线图预测模型。将各项变量的分数相加，总分对应的概率即为该模型下患者出现HMP胃间质瘤的预测概率（图3）。
（1）区分度：绘制预测模型的ROC曲线，其曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.959（95%CI：0.898~0.903），说明该列线图预测模型具有较好的区分度（图4A）。
（2）校准度：根据预测模型绘制的校准曲线来看，校准曲线与标准曲线较为接近，预测概率与发生概率一致性较高，表明此预测模型具有较好的校准度（图4B）。
（3）临床决策曲线：模型在建模组的临床预测曲线与两条极端曲线距离均较远，表明该预测模型的净获益率较高（图4C）。
模型的验证采用Bootstrap法进行内部验证，准确度为0.917；Kappa=0.737，表明模型预测能力在建模组和内部验证中具有较强的一致性。使用外部验证组进行外部验证，其AUC为0.959（95%CI：0.857~1.000）（图5A）。模型在外部验证组中具有较好的校准度（图5B）。模型在外部验证组的临床预测曲线与两条极端曲线距离均较远，表明该预测模型的净获益率较高（图5C）。
图2 LASSO回归变量筛选过程示意图 2A: Log(λ)值与回归系数的关系；2B:Log(λ)值与纳入变量数目对应走势，取Lambda.lse对应的变量个数，最终筛选出6个变量 图3 高恶性潜能胃间质瘤预测模型的列线图，图中红点所指示数据为建模组第1个患者的预测分数 图4 高恶性潜能胃间质瘤预测模型各项评价指标图 4A:预测模型的受试者工作特征曲线；4B:预测模型的校准曲线；4C:预测模型的临床决策曲线 图5 高恶性潜能胃间质瘤模型外部验证的各项评价指标图 5A:模型外部验证的受试者工作特征曲线；5B:模型外部验证的校准曲线；5C:模型外部验证的临床决策曲线
本研究通过对286例接受治疗并经病理证实为胃间质瘤患者临床资料的分析，成功建立了一个在术前预测HMP胃间质瘤的可视化预测模型，并对模型进行了内外部验证。预测模型以列线图模式呈现，列线图模式不仅使模型具有更佳的可视化效果，同时，临床实用性也得到增强。通过LASSO回归分析，共筛选了6个变量因素，分别是肿瘤长径、肿瘤形状、肿瘤位置、肿瘤生长方式、囊变性、肿瘤表面溃疡改变。
既往研究一致认为肿瘤长径与胃间质瘤的风险等级密切相关，大多数研究认为在肿瘤长径>4 cm时，才与HMP胃间质瘤高度相关，但亦有研究显示在<4 cm的胃间质瘤中也不乏HMP胃间质瘤的存在。本研究也验证了之前的观点，认为肿瘤长径是预测HMP胃间质瘤的有效预测因素。
多项研究认为肿瘤表面溃疡性改变与胃间质瘤的高恶性潜能有关，美国国家综合癌症网络指南也将肿瘤表面的溃疡改变作为预测胃间质瘤恶性潜能的独立影响因素。我们的研究验证了这一结果。但鉴于内镜医师在进行肿瘤表面溃疡判定时有一定的主观性，且有研究认为，肿瘤表面轻微的改变，诸如易出血、凹陷，但无明显黏膜缺陷，属于溃疡的潜在早期改变，与胃间质瘤高恶性潜能也有相关性。但若加入这一因素，势必会增大误差。因此为最大程度减少这一因素所致误差，本研究中溃疡早期改变不作为阳性改变纳入。
我们的研究显示最具恶性潜能的肿瘤位置是胃底，其后依次是胃窦、胃体和胃角。此前已有两项研究显示处于贲门、胃底及胃食管连接处的胃间质瘤发生恶变的概率更高。另一项研究却认为在长径<5 cm的胃间质瘤中，肿瘤位置不是HMP胃间质瘤独立危险因素。Nishida等及Demetri等的研究显示尽管胃间质瘤位于胃近端，但若肿瘤长径<1 cm，且不具备EUS高危特征，则不具高恶性潜能。本研究发现肿瘤位置是HMP胃间质瘤的独立危险因素。
本研究发现与HMP胃间质瘤相关度最高的形状是不规则，类圆形胃间质瘤恶性潜能最低。在过去关于胃间质瘤恶性潜能的多项相似研究中，均未将其作为HMP胃间质瘤的独立危险因素，2020年Yang等首次将形状不规则作为HMP胃间质瘤的独立危险因素（P<0.01）。该项研究认为肿瘤不规则形状可能是由于肿瘤内部某种组织的快速增长所致。
在关于胃间质瘤恶性潜能预测模型的既往研究中，EUS特征是作为一个统一因素进行分析的，即肿瘤是否具有EUS高危特征。一般认为EUS的高危特征为肿瘤长径>5 cm、回声不均匀伴液化、边界不规则、瘤体表面溃疡形成和钙化灶形成。这一认识并不具有统一性。虽然目前有多项研究及指南共识支持EUS高危特征可以作为危险因素对胃间质瘤的恶性潜能进行预测。部分研究则认为，目前关于EUS具体哪些特征与HMP胃间质瘤高度相关缺乏共识，因此EUS高危特征不能作为预测HMP胃间质瘤的一个独立危险因素。甚至此前的一项认为EUS特征不能在术前有效预测胃间质瘤的风险等级，但该项研究仅纳入肿瘤长径<5 cm的肿瘤，而EUS高危常见于较大的胃间质瘤中。本研究首次对EUS特征逐一进行变量筛选，纳入分析的EUS特征有肿瘤长径、肿瘤形状、生长方式、起源层次、回声均匀性、边界清晰、囊变性、钙化灶、血管形成。通过LASSO回归分析，本研究认为EUS特征中的肿瘤长径、肿瘤生长方式（腔内）、肿瘤形状（不规则）、具有囊变性是HMP胃间质瘤的独立危险因素。
根据所筛选出的变量构建预测模型，绘制列线图，列线图是预测模型可视化工具的一种，也是当前预测模型中最热的研究方向之一。列线图是通过所有自变量回归系数的大小来制定评分标准，在此标准上分别给每个自变量的每种取值水平赋分相加后得到一个总分。最后通过总分与风险概率之间的转换函数来计算每个患者的风险概率。列线图将复杂的回归方程以简单直观的图像展示出来，使其更具临床使用价值。
本研究主要基于患者胃镜及EUS下表现，通过LASSO回归筛选出与胃间质瘤具有高恶性潜能最相关的6个因素：肿瘤长径、肿瘤形状、肿瘤位置、生长方式、囊变性、肿瘤表面溃疡改变，并基于6个变量构建了一个根据术前胃镜及EUS下表现预测HMP胃间质瘤的列线图风险预测模型。该模型在建模组和外部验证组区分度及校准度均较好，有助于临床医师在术前对胃间质瘤的恶性潜能进行预测，为患者选择最佳临床治疗方案。
本项研究也具有一定的局限性。首先，我们的研究为回顾性研究，纳入样本量有限，未来仍需要多中心、大样本的前瞻性研究进一步证实模型的预测效能及临床实用性。其次本预测模型适用于术前高度怀疑黏膜下肿瘤是间质瘤的患者，然而术前的胃间质瘤诊断仅仅是通过临床及影像的推断，并非金标准的病理诊断。对于不同的医师，尤其是内镜医师和外科医师，这种推断可能大相径庭。这种差异会导致评分系统的实用性具有缺憾。
综上所述，肿瘤长径、肿瘤形状、肿瘤位置、生长方式、囊变性、肿瘤表面溃疡改变是术前预测HMP胃间质瘤患者的独立预测因素，本研究开发了一个可靠、实用和简单的预测评分系统，能够在术前很好的评估胃间质瘤患者的良恶性，为术前治疗方案的选择提供辅助。
参考文献略
来源：中华消化内镜杂志
编辑：钱程 校对：朱悦 审核：唐涌进
