202409综述|炎症抑制在内镜逆行胰胆管造影术后胰腺炎防治中作用及机制的研究进展

内镜逆行胰胆管造影术（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）起源于1968年，之后技术不断改进。与传统外科手术相比，ERCP操作时间短、创伤小、住院时间短，在胆胰疾病的诊断及治疗方面得到广泛应用。但作为难度较高的内镜微创手术之一，其并发症不容忽视。ERCP术后胰腺炎（post⁃ERCP pancreatitis，PEP）是ERCP术后最常见的并发症。我国2018版ERCP指南指出，PEP发生率约为9.7%，对于高危人群而言，其发生率甚至可达14.7%。2021年美国的一项回顾性研究提示，近十年来PEP发生率为4.5%，住院率为13.3%，死亡率达4.38%，且仍有上升趋势，至少造成2亿美元/年的医疗费用，显著增加了经济负担。

PEP的预防和治疗是临床关注和研究的热点。PEP是一个复杂的生理病理过程，发病机制尚不清楚。反复胰管插管及注入造影剂或Oddi括约肌切开时的热损伤，导致括约肌痉挛或胰管开口水肿，进而胰液流出受阻，是导致PEP最常见的原因。此外，手术过程中的机械、化学、酶和微生物等均可导致胰腺损伤。相关的防治方法除ERCP操作技术的改进和必要时置入胰管支架外，还有药物防治。目前较为公认的药物防治方法中，抑制炎症反应是PEP预防和治疗的关键。本文就PEP防治中炎症反应的相关机制及通路的研究进展做一综述。

PEP诊断的金标准为1991年Cotton共识，即指ERCP术后新发的腹痛或原有腹痛加重，且ERCP术后24 h血淀粉酶或脂肪酶是正常值3倍以上。该标准的PEP严重程度由住院时间长短来评估：轻型为需住院治疗或住院延长2~3 d，中型为需住院4~10 d，重度为住院10 d以上或出现坏死性胰腺炎/假性囊肿形成需要经皮引流或手术干预。也有文献采用2012版的亚特兰大标准，但该标准针对所有的急性胰腺炎，根据是否存在器官功能衰竭及其持续时间（是否超过48 h）来判断严重程度，被认为更适合PEP的严重程度评估。

PEP的危险因素具有累加效果，主要有：①患者自身相关危险因素，包括可疑的Oddi括约肌功能障碍、女性、年龄<50岁、既往有胰腺炎病史、PEP病史、胰腺体积较大、胰腺充满脂肪、长期吸烟、个体肥胖、妊娠、胰岛素抵抗等；②与操作本身相关危险因素，包括胰管显影、球囊扩张不充分、困难插管、胰管导丝插入>1次、胆管结石清除失败等。操作医师经验不丰富、医院规模较小等混杂因素可导致PEP的发生率增加。

目前PEP的预防主要包括操作技术预防和药物预防两方面。前者除提高术者操作技术及丰富操作经验外，预防性胰管支架置入被认为能有效降低PEP和术后高淀粉酶血症的风险。后者药物预防方面，非甾体类抗炎药（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）在PEP防治中循证级别最高。欧洲、日本和我国的指南均建议对没有禁忌证的患者使用NSAIDs抑制炎症反应，如直肠给药双氯芬酸或吲哚美辛。其他药物，包括胰酶抑制剂（生长抑素、奥曲肽）、蛋白酶抑制剂（加贝酯、乌司他丁）、松弛Oddi括约肌药物（硝酸甘油）、水化（乳酸林格液等进行充分补液）、抗生素等，在PEP预防中的作用尚缺乏足够的高级别循证依据或仍存在争议。

欧洲胃肠内镜协会指南提出：有NSAIDs禁忌证的患者，可以使用水化预防PEP。微循环障碍是PEP发生、发展的重要机制之一，而ERCP围手术期禁食易引起胰腺血流灌注不足。Park等的一项试验序贯分析，纳入了12项随机对照临床研究，提示采用生理盐水或乳酸林格液在ERCP围手术期进行水化治疗，显著降低了PEP发生率。Choi等的一项纳入510例患者的随机双盲研究提示，在ERCP围手术期予乳酸林格液进行强力水化（即在ERCP术前予10 mL/kg，术中予3 mL·kg^-1·h^-1，术后8 h予10 mL/kg进行水化），与标准水化（即在ERCP术中和术后8 h予1.5 mL·kg^-1·h^-1进行水化）相比，PEP发生率显著降低，且中重度PEP的比例也显著下降。

正常机体内，促炎因子与抗炎因子通常处于动态平衡。ERCP作为一项有创性操作，机械、化学、热损伤、微生物等因素可能引起胰腺组织损伤、酶原激活、促炎趋化因子聚集，导致白介素⁃6（interleukin⁃6，IL⁃6）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor⁃α，TNF⁃α）等炎症因子升高，激活单核巨噬细胞系统，进一步激活及招募炎症因子聚集，抑炎因子IL⁃10、IL⁃22等下降，导致胰腺局部及全身的炎症联级反应，严重的可诱发瀑布样炎症风暴，甚至器官衰竭。同时，可进一步影响肠道运动功能、屏障功能等，引起毒素堆积、肠道菌群过度增殖和移位，进一步加重机体损害，形成“二次打击”。Zeng等的一项针对儿童ERCP的随机多中心临床研究发现，ERCP术前0.5 h至术后24 h外敷芒硝，可显著降低PEP的发生率，且有镇痛和抑制炎症因子IL⁃6、TNF⁃ɑ的作用，提示外敷芒硝可能通过抑制炎症反应，预防PEP的发生。因此，炎症反应在PEP的发生、发展及演变中起关键作用，抑制炎症反应是预防和治疗PEP的关键。

目前公认的使用NSAIDs预防PEP的方法，主要通过抑制环氧合酶⁃2（cyclooxygenase⁃2，COX⁃2）减少花生四烯酸产生，进而抑制前列腺素生成、促炎因子聚集，抑制炎症反应，降低PEP的发生。但是，NSAIDs的相关不良反应一定程度限制了其应用。进一步探讨PEP的炎症反应机制，建立有效的PEP抗炎防治策略，寻找新的靶点，对于PEP的防治和ERCP技术的应用尤为关键。

（一）胆碱能抗炎通路（cholinergic anti⁃inflammatory pathway，CAP）

CAP是一条神经免疫抗炎通路，主要由迷走神经及释放的胆碱能神经递质，作用于具有α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7 nicotinic acetylcholine receptor，α7nAChR）的免疫细胞，进而调节机体免疫。外周的炎症反应通过迷走传入神经到达孤束核，可通过孤束核与其他脑区核团（如迷走神经背核等）进行信号传导，传出神经可激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，释放胆碱能神经递质，与免疫细胞表面的α7nAChR结合，激活抗炎信号通路，启动全身炎症反应应答，抑制炎症介质IL⁃6、TNF⁃α等释放，激活抑炎因子IL⁃10，调控炎症反应。

目前研究认为CAP主要由化学刺激和神经电刺激启动。Shahid等研究发现：在实验动物模型中，给小鼠注射化学刺激药物GTS⁃21可以激活脾脏T细胞表面的α7nAChR，调控CD4、CD25调节性T细胞，抑制炎症介质释放，预防PEP。而在神经电刺激方面，我们既往的临床研究，在急性胰腺炎早期行内关和足三里的经皮穴位电刺激，改善胃肠动力障碍，并降低了血清C反应蛋白和TNF⁃α水平，可能是通过上调迷走神经活性及下调交感神经活性发挥作用。且Zhang等予急性胰腺炎大鼠行足三里电针刺激治疗，降低了胰腺组织病理评分及血清TNF⁃α、IL⁃1β和IL⁃6水平，而迷走神经切断术或阻断α7nAChR，则阻断了电针刺激治疗的作用，提示上述穴位电针/电刺激治疗通过CAP发挥作用，可能为PEP的防治提供新的思路。

此外，Schneider等在诱发大鼠急性坏死性胰腺炎过程中（与急性胰腺炎造模药物同步注射）或疾病早期（晚于急性胰腺炎造模药物3 h），采用中枢α2受体激动剂，减轻了胰腺水肿坏死及血清前炎症因子高迁移率族蛋白B1（high⁃mobility group protein B1，HMGB1）水平；而中枢α2受体激活，可能是通过抑制交感神经活性，上调迷走神经活性，进而通过CAP在胰腺炎中发挥抗炎作用。且由于中枢α2受体激动剂在胰腺炎诱发早期的治疗作用，该研究认为可能在PEP预防中有望成为治疗靶点。

目前研究认为，PEP的病理生理机制中，COX⁃2/前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）通路和核因子⁃κB（nuclear factor kappa⁃B，NF⁃κB）是CAP的下游环节。

1. COX⁃2/PGE2通路：COX是一种双功能酶，主要包括COX⁃1和COX⁃2两种。COX⁃2是前列腺素合成过程中的关键酶，可催化花生四烯酸转换为PGE2和前列环素I2（prostacyclin I2，PGI2）等，进而刺激炎症细胞释放促炎细胞因子，如IL⁃6和TNF⁃α，而TNF⁃α是激活NF⁃κB信号通路的重要因子。

研究提示，COX⁃2/PGE2通路可能是CAP的下游环节。激活α7nAChR可通过降低COX⁃2和微粒体PGE合酶⁃1及PGE2的分泌，抑制IL⁃6、IL⁃1β、TNF⁃α的mRNA表达水平，从而抑制炎症。NSAIDs即通过COX⁃2/PGE2通路发挥抗炎作用。Nawaz等的临床研究提示，165例ERCP患者中，使用双氯芬酸的PEP发生率为9.7%，显著低于安慰剂组（PEP发生率22.9%），提示NSAIDs能预防PEP的发生。Geng等^［24］在PEP大鼠模型中，ERCP术前30 min预防性应用吲哚美辛或帕瑞考昔，通过抑制COX⁃2的表达水平减少了炎症细胞因子释放、中性粒细胞胰腺浸润和NF⁃κB p65激活，从而抑制PEP发生。

2. NF⁃κB通路：NF⁃κB是抗炎通路中重要的调控因子，主要包括5种蛋白质，分别为RelA（p65）、RelB、c⁃Rel、NF⁃κB1（p50）和NF⁃κB2（p52）。NF⁃κB存在于几乎所有多细胞生物中，参与调控炎症、免疫反应等，是引起胰腺炎的主要炎症因子，同时也会诱发如IL⁃6、IL⁃1β、TNF⁃α等炎症因子，导致炎症级联反应，因而是许多炎症通路的关键环节。

α7nAChR可以通过抑制NF⁃κB的核转位，抑制炎症反应，抑制HMGB1分泌，从而改善炎症反应。一项动物实验研究发现，向小鼠胆总管内注入造影剂诱发PEP，通过Ca²⁺/钙调神经磷酸激酶（calcineurin，CaN）通路的激活引起NF⁃κB活化，造成胰腺及周围组织炎症反应及血清淀粉酶水平显著高于缺乏CaN催化亚基的Cnab^-/-小鼠或造模前注射CaN抑制剂他克莫司的小鼠，提示抑制Ca²⁺/CaN/NF⁃κB通路，进而抑制炎症反应，有望预防PEP。另一项队列研究比较了216例肝移植术后行ERCP与495例未接受肝移植行ERCP的患者，提示使用他克莫司的肝移植后患者的PEP发生率显著低于未接受肝移植的患者，提示他克莫司作为CaN抑制剂，可能通过抑制CaN依赖性炎症级联反应，下调NF⁃κB，进而抑制PEP的发生。Ni等的动物研究也发现：在胰管内注入含有他克莫司的造影剂与注入普通造影剂组相比，胰腺的炎症因子如IL⁃6等显著降低，可预防PEP，且对围手术期肝肾功能无不良影响。

（二）蛋白酶激活受体（protease activated receptor，PAR）⁃2信号通路

PAR是一个独特的有7次跨膜片段的G蛋白偶联受体（G protein⁃coupled receptors，GPCRs）家族，包括4个成员PAR⁃1、PAR⁃2、PAR⁃3、PAR⁃4，其中PAR⁃2主要分布于胃肠道、胰腺、神经细胞、免疫细胞等，主要参与炎症反应、细胞迁移、过敏反应等。胰蛋白酶、细菌等激活PAR⁃2，导致胰管上皮紧密连接破坏，胰液渗漏，引起胰腺炎症发生。另一方面，PAR⁃2刺激胰酶的释放，引起周围组织损伤，促炎因子IL⁃6、TNF⁃α释放，进一步加重胰腺炎。Peng等发现天冬酰胺酶可以通过PAR⁃2诱导急性胰腺炎。Kawaguchi等研究发现ERCP患者通过鼻胰引流术引流出含有细菌的胰液，抑制细菌等激活PAR⁃2，从而减少IL⁃6、TNF⁃α等因子释放，不仅可以缓解PEP引起的疼痛，而且可以预防PEP的发生。

人类肠道内含有丰富的微生物群落，与中枢神经系统、肠神经系统、免疫细胞等共同组成双向调节的“脑肠-微生物轴”，参与机体的免疫调节和炎症反应。大量研究表明急性胰腺炎的发生与肠道内微生物有着密切关系，肠道菌群失衡、移位和（或）肠道屏障受损，可加重炎症反应。但是肠道菌群在PEP急性炎症反应中的作用及机制目前仍鲜有报道。

许多动物研究证实了肠道菌群及肠道屏障功能异常是导致急性胰腺炎炎症加剧的重要机制。Fu等研究发现，急性胰腺炎小鼠较长期的小肠潘氏细胞数量下降，引起肠道屏障功能障碍及菌群失调，导致TNF⁃α、IL⁃1β、IL⁃6等炎症因子升高，加剧了急性胰腺炎的严重程度。另有研究表明，肠道内大肠杆菌-志贺菌的相对丰度与血清中IL⁃6等促炎因子水平呈正相关。而IL⁃6被认为在胰腺炎中可通过经典通路及Trans通路显著加重急性胰腺炎的炎症反应及肺损伤。Mei等予急性重症胰腺炎模型小鼠口服壳寡糖（chitosan oligosaccharides，Cos），通过降低肠道内致病菌大肠杆菌-志贺菌，上调有益菌数量，抑制胰腺及肠道内炎症因子如TNF⁃α、IL⁃1β及IL⁃6等产生，抑制胰腺炎症。Xiong等在急性胰腺炎小鼠造模前，用500 mg/kg的高剂量丁酸盐灌胃1周，显著抑制了胰腺组织中巨噬细胞及中性粒细胞的聚集，以及IL⁃1β和TNF⁃α的浓度升高；且可保护结肠黏膜，使肠道拟普雷沃菌属和拟杆菌目等相对丰度增加，嗜黏蛋白阿克曼菌相对丰度降低，提示高剂量的丁酸盐可以通过维持肠道屏障功能、调控肠道菌群丰度抑制胰腺炎症。

肠道菌群与PEP的研究鲜有报道，仅国内有相关临床研究报道：采用传统中医“通”法，在ERCP前后予柴胡、大黄高位保留灌肠，降低了PEP发生率，被认为与维持肠道菌群稳态及抑制胰腺及肠道释放促炎因子有关。杨喜悦等研究发现，与ERCP前后单用吲哚美辛肛塞相比，术前1 d联合加味大柴胡汤灌肠，可降低PEP的发生率，可能通过下调JAK/STAT3信号通路，改善肠道通透性及抑制炎症反应。

ERCP在我国开展已有50余年，操作技术已达到国际水平，但PEP仍是最常见、最严重的并发症，也是国内外学者关注的热点。PEP的预防，一方面国外推荐需推行标准的分阶段ERCP手术医师培养及技能培训，包括采用离体组织及在体动物模型、计算机及视觉模拟手术、人体手术的分阶段标准训练，也可通过人工智能建立PEP预测模型，进行更精准的术前评估；另一方面，需要更多高质量的大样本随机对照研究为水化、胰酶抑制剂等药物在PEP预防中的应用提供循证依据。在较为公认的应用炎症抑制药物防治PEP中，由于过敏及不良反应限制了传统NSAIDs的应用，而PEP炎症通路中新的治疗靶点的研究有望为临床PEP的有效防治提供新的思路。

PEP是由多种机制共同作用而引起的复杂的病理生理过程，炎症通路是发病机制较为公认的关键环节，也是PEP防治的关键。PEP相关炎症通路涉及脑肠-微生物轴，包括自主神经、胃肠激素、免疫细胞、肠道微生物等及相关信号通路。迷走神经通过脑肠肽等调节免疫系统及肠道微生物群，同时肠道微生物群通过代谢产物等调节T细胞、巨噬细胞等免疫细胞的分化及功能，进而调节炎症反应、并可参与神经信号传导。上述脑肠-微生物交互作用中相关信号通路的深入探索，对于寻找抑制炎症反应，防治PEP的新靶点具有重要意义。

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