德天宇,安栩生,王国强,等.壶腹周围憩室对内镜逆行胰胆管造影术后胰腺炎发生率的影响分析[J].中华消化内镜杂志, 2024, 41(8): 640-646. DOI: 10.3760/cma.j.cn321463-20240104-00142.
De Tianyu, An Xusheng, Wang Guoqiang, et al. Analysis of the impact of periampullary diverticula on the incidence of post⁃endoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis)[J]. Chin J Dig Endosc, 2024, 41(8): 640-646. DOI: 10.3760/cma.j.cn321463-20240104-00142.
德天宇 安栩生 王国强 王琦
宁夏医科大学总医院肝胆外科，银川750000
通信作者：王琦，Email：wq⁃6562@163.com
内镜逆行胰胆管造影术（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）后胰腺炎（post⁃ERCP pancreatitis，PEP）是ERCP术后较常出现且后果最为严重的并发症之一，其发生率可达2.1%~15.1%。有研究明确指出PEP的发生与壶腹周围憩室（periampullary diverticulum，PAD）存在一定关联。内镜医师对其出现的关注及争论主要聚焦于PAD对ERCP插管过程及ERCP术后并发症的影响。争议包括：PAD是否会明显增加ERCP插管过程的困难程度？PAD是否会直接导致患者罹患PEP概率增加？PAD是否会导致ERCP插管困难继而导致患者更易罹患PEP？鉴于上述争议，我们根据Li⁃Tanaka分型进行了一项回顾性研究，旨在对比不同类型PAD患者的PEP发生率，并分析不同Li⁃Tanaka分型对PEP发生率的影响。
纳入2021年5月至2022年5月于宁夏医科大学总医院肝胆外科因胆胰疾病需行ERCP治疗的505例患者。患者术前签署手术知情同意书。排除标准：（1）术前已确诊各种急、慢性胰腺炎或高淀粉酶血症；（2）既往有ERCP手术史或单纯行十二指肠镜检查；（3）既往有胃肠道重建术史；（4）18岁以下的患者；（5）术中因各种原因未寻及乳头，未完成1次完整插管程序并放弃手术的患者；（6）病历资料不全或手术录像不全，术后未及时完成相关检查检验的患者；（7）术前予以水化或经肛门置入吲哚美辛栓等PEP预防措施的患者；（8）由不熟练内镜医师（年手术量<50例，或进修医师）操作完成手术的患者。患者取左侧卧位，麻醉满意后使用十二指肠镜（TJF⁃260，日本奥林巴斯）行标准ERCP程序。
包括年龄、性别、手术时间；既往高血压、糖尿病、冠心病、病毒性肝炎；术前诊断包括胆道术史、胆囊结石、胆总管结石、急性胆管炎、胆道良性狭窄、胆道恶性狭窄、胰腺恶性疾病、胰管结石。
包括是否存在取石困难、应急碎石、结石残留、困难插管、插管失败等。是否存在憩室，如存在憩室记录Li⁃Tanaka分型。Li⁃Tanaka分型标准如下，Ⅰ型：乳头位于憩室内，不靠近边缘；Ⅱ型：乳头位于憩室边缘（无论内外侧且乳头距离憩室边缘<1 cm）；Ⅲ型：乳头位于边缘外侧，且乳头距离憩室距离≥1 cm；Ⅳ型：乳头位于憩室的边缘，且≥2个憩室（Ⅳa型：乳头位于至少一个憩室的边缘，距离<1 cm； Ⅳb型：乳头位于所有憩室的边缘之外，距离≥1 cm）。
是否存在PEP或高淀粉酶血症。
主要结局指标是PEP的发生，次要结局指标是高淀粉酶血症的发生及插管失败率、困难插管率。PEP定义为：（1）与胰腺炎一致的新出现腹痛（急性持续性左上腹痛）；（2）术后24 h内，血清淀粉酶高于正常值3倍或以上；（3）影像学检查显示胰腺炎的征象，如胰周渗出、胰腺水肿扩大、胰管扩张、胰腺组织坏死或胰腺假性囊肿形成。以上3条需同时满足2条，参见亚特兰大共识。根据Cotton评分标准将PEP的严重程度分为轻度：需要住院或延长住院2~3 d，CT显示胰腺形态正常；中度：需要住院或住院时间延长4~10 d，CT显示胰腺实性肿大或胰周脂肪炎症；重度：住院超过10 d，胰腺坏死或蜂窝织炎，并发需要穿刺或手术治疗的局部或全身并发症。将高淀粉酶血症定义为术后4 h或术后12 h经查血淀粉酶水平高于正常上限，且未出现腹痛及相关影像学表现。
将插管失败定义为尝试各种技术仍无法正确进入胆管。将困难插管定义为插管时间>5 min，乳头接触大于5次或导丝误进入胰管1次以上。取石困难定义为：在胆总管内存在较大结石（长径超过15 mm）、铸型结石或由于解剖变异导致的胆总管远端狭窄上方的结石，使用常规内镜方法（如取石气囊或网篮）无法成功取出的情况。应急碎石：胆总管内较大结石难以直接取出，术中非计划应用液电碎石。结石残留：经各种方法仍未取净结石，被迫留置鼻胆管并结束手术。
统计学分析使用软件SPSS 23.0进行。符合偏态分布的计量资料以M（Q1，Q3）进行统计描述，并采用Wilcoxon秩和检验比较组间差异；计数资料以例（%）进行统计学描述，使用Pearson卡方检验、校正卡方检验或Fisher精确概率法来比较组间差异。P<0.05为差异有统计学意义。对不同类型的PAD进行多重比较时，于总体检验有显著影响（P<0.05）的变量，用Bonferroni校正法将P值校正为0.008 3。将所有的观察指标纳入多因素分析，用多因素logistic回归模型分析患者发生PEP的独立危险因素。
两组患者在性别、手术时间、基础疾病方面均差异无统计学意义（P>0.05）。憩室组患者年龄偏大（Z=-4.626，P<0.001）。在诊断方面，憩室组和无憩室组患者在胆总管结石（χ2=18.191，P<0.001）、急性胆管炎（χ2=16.208，P<0.001）、胆道恶性狭窄（χ2=14.314，P<0.001）及胰腺恶性疾病发生率（χ2=9.032，P=0.003）方面差异有统计学意义（表1）。
表1 行内镜逆行胰胆管造影术的憩室及无憩室患者基线特征对比
项目 | 憩室组 | 无憩室组 | 统计量 | P值 |
例数 | 133 | 372 | ||
年龄［岁，M（Q1，Q3）］ | 72（55，87） | 66（54，90） | Z=-4.626 | <0.001 |
手术时间［min， | 23（7，29） | 22（7，30） | Z=-0.932 | 0.351 |
性别［例（%）］ | χ2=0.331 | 0.565 | ||
男 | 75（56.39） | 199（53.49） | ||
女 | 58（43.61） | 173（46.50） | ||
胆道术史［例（%）］ | 12（9.02） | 24（6.51） | χ2=0.978 | 0.323 |
胆囊结石［例（%）］ | 35（26.32） | 95（25.53） | χ2=0.031 | 0.860 |
胆总管结石［例（%）］ | 107（80.45） | 223（59.94） | χ2=18.191 | <0.001 |
急性胆管炎［例（%）］ | 108（81.20） | 231（67.10） | χ2=16.208 | <0.001 |
胆道良性狭窄［例（%）］ | 8（6.02） | 16（4.30） | χ2=0.636 | 0.425 |
胆道恶性狭窄［例（%）］ | 11（8.27） | 87（23.39） | χ2=14.314 | <0.001 |
胰腺恶性疾病［例（%）］ | 10（7.52） | 69（18.55） | χ2=9.032 | 0.003 |
胰管结石［例（%）］ | 0（0.00） | 3（0.80） | - | 0.570a |
既往高血压［例（%）］ | 33（24.81） | 76（20.43） | χ2=1.111 | 0.292 |
既往糖尿病［例（%）］ | 15（11.28） | 36（9.68） | χ2=0.277 | 0.599 |
既往冠心病［例（%）］ | 12（9.02） | 20（5.38） | χ2=2.195 | 0.138 |
病毒性肝炎［例（%）］ | 3（2.26） | 15（4.03） | χ2=0.457 | 0.499b |
注：a采用Fisher确切概率法；b采用四格表卡方检验的校正公式
在505例患者中，PEP总发生率为11.89%（60/505）。憩室组及无憩室组PEP发生率差异有统计学意义（χ2=28.835，P<0.001）（表2）。在Li⁃Tanaka分型中，4型PAD的PEP发生率差异有统计学意义（χ2=8.772，P=0.023），其中Ⅱ型PAD的PEP发生率最高（表3），且与Ⅲ型相比差异有统计学意义（P=0.008 2）。各型PAD之间PEP发生率的两两比较见表4。
表2 有无憩室患者内镜逆行胰胆管造影术中及术后情况对比
项目 | 憩室组 | 无憩室组 | 统计量 | P值 |
例数 | 133 | 372 | ||
取石困难［例（%）］ | 7（5.26） | 11（3.00） | χ2=0.919 | 0.338 |
应急碎石［例（%）］ | 4（3.00） | 5（1.34） | χ2=0.744 | 0.388 |
结石残留［例（%）］ | 7（5.26） | 10（2.69） | χ2=1.284 | 0.257 |
困难插管［例（%）］ | 25（18.80） | 67（18.01） | χ2=0.041 | 0.840 |
插管失败［例（%）］ | 3（2.26） | 5（1.34） | χ2=0.101 | 0.750 |
术后高淀粉酶血症［例（%）］ | 16（12.03） | 32（8.60） | χ2=1.338 | 0.247 |
术后胰腺炎［例（%）］ | 33（24.81） | 27（7.26） | χ2=28.835 | <0.001 |
表3 不同Li⁃Tanaka分型憩室患者术中及术后情况对比[例（%）]
憩室分型 | 困难插管 | 术后胰腺炎 | 术后高淀粉酶血症 |
Ⅰ型（n=29） | 7（24.14） | 6（20.69） | 3（10.34） |
Ⅱ型（n=57） | 11（19.30） | 21（36.84） | 8（14.04） |
Ⅲ型（n=34） | 6（17.65） | 4（11.76） | 5（14.71） |
Ⅳ型（n=13） | 1（7.69） | 2（15.38） | 0（0.00） |
统计量 | χ2=1.631 | χ2=8.408 | χ2=2.302 |
P值 | 0.652 | 0.038 | 0.512 |
表4 不同Li⁃Tanaka分型憩室患者术后胰腺炎发生率对比
组间比较 | 统计量 | P值 |
Ⅰ型 比 Ⅱ型 | χ2=2.491 | 0.115 |
Ⅰ型 比 Ⅲ型 | χ2=0.934 | 0.890 |
Ⅰ型 比 Ⅳ型 | χ2=0.000 | 1.000 |
Ⅱ型 比 Ⅲ型 | χ2=6.984 | 0.008 2 |
Ⅱ 型比 Ⅳ型 | χ2=0.611 | 1.434 |
Ⅲ型 比 Ⅳ型 | χ2=0.000 | 1.000 |
多因素logistic回归分析显示PAD（OR=5.045，95%CI：2.898~11.194，P<0.001）及困难插管（OR=4.123，95%CI：1.968~8.490，P<0.001）是PEP发生的独立危险因素（表5）。在Li⁃Tanaka分型多因素logistic回归分析中，相较于无憩室患者，Ⅰ型（OR=3.055，95%CI：1.131~8.251，P=0.028）及Ⅱ型（OR=6.082，95%CI：3.468~13.344，P<0.001）发生PEP的风险更高（表6）。
表5 内镜逆行胰胆管造影术后胰腺炎危险因素的多因素logistic回归分析
项目 | B | SE | Wald值 | OR值 | OR值的95%CI | P值 |
壶腹周围憩室（有/无） | 1.618 | 0.345 | 25.474 | 5.045 | 2.898~11.194 | <0.001 |
性别（男/女） | -0.280 | 0.312 | 0.804 | 0.756 | 0.410~1.393 | 0.362 |
年龄 | ||||||
≤60岁 | -0.014 | 0.012 | 1.734 | 0.986 | 0.960~1.008 | 0.236 |
>60岁 | 参照 | |||||
胆道术史（有/无） | 0.359 | 0.554 | 0.391 | 1.432 | 0.477~4.191 | 0.509 |
胆囊结石（有/无） | 0.181 | 0.380 | 0.360 | 0.834 | 0.379~1.676 | 0.627 |
胆总管结石（有/无） | 0.106 | 0.719 | 0.009 | 1.111 | 0.262~4.391 | 0.083 |
急性胆管炎（有/无） | 0.246 | 0.616 | 0.257 | 1.279 | 0.408~4.573 | 0.684 |
胆道良性狭窄（有/无） | 0.175 | 0.037 | 0.037 | 1.191 | 0.270~4.917 | 0.812 |
胆道恶性狭窄（有/无） | 0.960 | 2.522 | 2.522 | 2.612 | 0.807~7.738 | 0.094 |
胰腺恶性疾病（有/无） | -0.474 | 0.643 | 0.643 | 0.623 | 0.173~2.085 | 0.447 |
胰管结石（有/无） | 2.237 | 1.903 | 1.903 | 9.367 | 0.400~19.351 | 0.162 |
高血压（有/无） | 0.037 | 0.397 | 0.087 | 1.038 | 0.516~2.447 | 0.925 |
糖尿病（有/无） | -0.196 | 0.501 | 0.014 | 0.822 | 0.299~2.916 | 0.735 |
冠心病（有/无） | -0.713 | 0.953 | 4.593 | 0.180 | 0.019~0.776 | 0.074 |
病毒性肝炎（有/无） | 0.787 | 0.703 | 1.611 | 2.196 | 0.615~9.679 | 0.249 |
取石困难（有/无） | -0.074 | 1.226 | 0.000 | 0.928 | 0.088~10.795 | 0.951 |
应急碎石（有/无） | -0.479 | 1.148 | 0.357 | 0.619 | 0.053~4.779 | 0.671 |
结石残留（有/无） | 1.087 | 1.161 | 1.170 | 2.966 | 0.361~34.185 | 0.344 |
手术时间 | ||||||
≤30 min | 参照 | |||||
>30 min | 0.001 | 0.009 | 0.002 | 0.999 | 0.984~1.017 | 0.902 |
困难插管（有/无） | 1.416 | 0.373 | 14.251 | 4.123 | 1.968~8.490 | <0.001 |
插管失败（有/无） | -0.823 | 2.305 | 0.184 | 0.439 | 0.029~24.987 | 0.522 |
表6 不同Li⁃Tanaka分型憩室患者术后胰腺炎发生的多因素logistic回归分析
项目 | B | SE | Wald值 | OR值 | OR值的95%CI | P值 |
无憩室 | 参照 | |||||
Ⅰ型 | 1.117 | 0.507 | 4.854 | 3.055 | 1.131~8.251 | 0.028 |
Ⅱ型 | 1.917 | 0.344 | 31.102 | 6.082 | 3.468~13.344 | <0.001 |
Ⅲ型 | 0.422 | 0.576 | 0.537 | 1.526 | 0.493~4.723 | 0.464 |
Ⅳ型 | 0.662 | 0.804 | 0.677 | 1.939 | 0.401~9.380 | 0.410 |
PAD与十二指肠壁先天的解剖结构变异有关。已有大量研究表明，PAD与各种病理状况（如胆总管结石、Oddi括约肌功能障碍、乳头出血、穿孔等）密切相关，对于内镜医师来说，最为重要的问题是憩室对ERCP手术进程及预后的影响。传统观点认为，PAD极大地影响了ERCP的插管难度，继而影响了ERCP术后并发症的发生率。而另一些内镜医师则认为随着技术的进步，PAD已不再是成功插管的巨大阻碍。现有争议主要聚焦于PAD对ERCP插管难度的影响，却较少有文章围绕PAD与PEP这一ERCP术后最为凶险的并发症展开研究。因此，本研究着重比较了是否合并PAD对PEP发生率的影响，并基于Li⁃Tanaka分型，进一步讨论了相对于乳头不同位置的PAD对PEP的影响。
本研究结果显示PAD是PEP的一种独立危险因素，其原因可能是PAD对Oddi括约肌的负面影响，乳头切开后周围水肿加重了这些负面影响，导致胰液流出不畅加剧，而非PAD导致ERCP术中插管困难致PEP发生率增加。本研究发现，在全部505例患者中，PEP总体发生率为11.89%，这与各大指南与文献统计的结论基本一致。PAD患者PEP发生率为24.81%，而非PAD患者为7.26%，差异有明显统计学意义，随后的多因素分析（OR=5.045）证实了这一点。其原因有以下几个方面：首先，从解剖因素来看，已有大量文献证实PAD对Oddi括约肌功能存在一定影响。文献指出，十二指肠大乳头是胆胰管的共同开口，在正常情况下，Oddi括约肌是胰胆道的“总阀门”。而PAD患者因憩室存在，乳头往往部分或完全失去其正常形态，胰胆管走向变异。同时，憩室处缺乏十二指肠平滑肌支撑，会导致胰胆管末端管壁的张力下降，排空能力下降，而乳头切开后的组织水肿将强化这一表现。我们发现，在胆系良性疾病中，PAD患者急性胆管炎、胆总管结石发生率偏高，这从侧面验证了上述观点。越靠近乳头的憩室，其解剖因素对胰胆管末端张力及排空能力的影响越大，这也正是Ⅰ、Ⅱ型憩室PEP高发的原因。由于憩室所形成的盲袋易于食物残渣堆积，pH值改变，细菌繁殖，憩室炎症长期刺激可导致Oddi括约肌功能不良，这进一步加剧了胰液引流不畅导致PEP的产生。
另外，我们的统计结果并不支持这样一种观点，即PAD增加了患者ERCP手术难度，多次插管所致的乳头水肿导致了PEP。我们比较了PAD患者与非PAD患者的插管失败率、困难插管率，手术时间中位数等结果均未显示差异有统计学意义，证实了目前多数文献提出的说法，即憩室并非成功插管的阻碍，且憩室也并未极大提升了插管难度。从我们的临床经验来看，术中对PAD患者十二指肠大乳头的识别，对胆管长度、胆管走向的判断确实存在一定难度，对于初学ERCP的医师来说可能难以处理。但随着手术积累与学习曲线的跨越，这些问题并不是一名熟练内镜医师插管的巨大阻碍。Mu等于2020年发表的一项Meta分析明确指出，以2000年为界限，2000年之前的研究中，PAD与ERCP术中插管失败具有很强的关联性，但在2000年之后的研究中则并没有。他在文中也将其归因于内镜医师水平的提升以及新技术、新型设备的应用。
另一方面，在术后高淀粉酶血症方面，无论是有憩室和无憩室的患者之间，还是在憩室患者4个不同分型之间，高淀粉酶血症发生率的差异均无统计学意义。这可能是因为相当多的一部分术后高淀粉酶血症患者在第1天并没有表现出任何症状，但在随后的几天内开始出现腹痛或与胰腺炎相关的影像学表现，而这些患者后来被诊断为患有PEP。同时部分患者术后第1天经查无特殊异常即出院，这在客观上可能失访了一部分在术后第2、3天并发高淀粉酶血症的患者。因此在术后高淀粉酶血症方面未取得如我们预期的结果。
由于憩室与乳头间相对距离的不同，不同性质的PAD对PEP发生率也可能存在一定影响。按照Li⁃Tanaka分型，对133例憩室患者再一次进行了亚组分析，其中，相较于非PAD患者，Ⅰ型及Ⅱ型PAD发生PEP的风险更高，这可能是Ⅰ型及Ⅱ型患者十二指肠乳头与憩室相对距离导致的。一些研究发现，当十二指肠乳头位于憩室内或距离憩室边缘不到1 cm时，憩室会导致乳头括约肌功能部分或完全丧失。在本项研究中，Ⅱ型PAD患者PEP发生率高于Ⅲ型，在手术过程中也发现，Ⅰ型PAD常常导致乳头开口被堵塞，Ⅱ型PAD中，憩室牵拉可令乳头轴向偏移，且这两种PAD均可干扰胆胰管的走行，当行内镜下乳头括约肌切开术后胆胰管被切开，更进一步加剧了胰液流出不畅，这都可能影响术后胰液排出。综上所述，当在ERCP术中发现Ⅰ、Ⅱ型PAD时，在处理上应等同于Oddi括约肌功能障碍患者。不管触发机制为何，目前的结果至少在以下几个方面具有重要意义。首先，Li⁃TanakaⅠ型或Ⅱ型的憩室患者需要很有经验的内镜医师进行手术。手术时应仔细权衡乳头开口和胆管轴向走行的关系，选择合理的插管方式，降低术后并发症的发生率。其次，PAD患者的术后管理需要更加精细，以期早期发现并处理PEP。同时，内镜医师对合并PAD的患者行术前准备时应根据患者的年龄、性别、凝血功能、心肺功能等综合考虑以下几个问题：该患者术前是否应肛纳吲哚美辛栓预防PEP？患者术中是否适合置入胰管支架？患者术前后是否应行乳酸林格氏液积极补液？这些可能是另一个值得我们进一步进行前瞻性研究的方向。
此外我们也发现，PAD患者中胆道恶性狭窄（8.27%比23.39%，P<0.001）、胰腺恶性疾病发生率（7.52%比18.55%，P=0.003）低于非PAD患者，困难插管是PEP的危险因素（OR=4.123，95%CI：1.968~8.490，P<0.001）。在困难插管这一因素上与现有文献一致，但在胆道、胰腺恶性疾病发生率的差异上，本研究得出了与现有文献完全不同的结果。这与纳入的人群有关，由于既往行内镜下乳头括约肌切开术可能是PEP的保护因素，本研究并未纳入那些多次行ERCP的病例，而恶性疾病的患者往往需要反复行ERCP置入或拔除支架。因此，对于因恶性疾病接受ERCP的患者，PEP的真实发生率可能被掩盖了。
本研究仍然存在一些局限之处。首先，本研究较为严格地定义了排除标准，这导致研究样本量相对较小，无法进一步研究Li⁃Tanaka分型内Ⅱa，Ⅱb型及Ⅳa，Ⅳb型与PEP及高淀粉酶血症之间的关系。其次，由于部分患者的随访时间较短，我们无法对所有患者的长期随访数据进行比较，这可能导致失访了一些术后高淀粉酶患者，他们因过早出院而未被检出。
总而言之，这项回顾性研究得出了以下结论，PAD与PEP的发生有关，且与非PAD的患者相比，Li⁃Tanaka分类为Ⅰ型及Ⅱ型PAD患者发生PEP的风险更高。这些结论引发了以下思考，首先，PAD患者PEP发生率明显增加，Li⁃Tanaka分型Ⅰ型或Ⅱ型PAD的患者术中处理可能需参照Oddi括约肌功能障碍患者；其次，PAD不是熟练ERCP操作者插管的重大阻碍，但手术操作需要更为精细，如果术前检查能对PAD患者乳头及憩室的关系作出更加详细的判断，可能会对医师术中插管策略的选择提供更多帮助。
参考文献略
来源：中华消化内镜杂志
编辑：钱程 校对：朱悦 审核：唐涌进
