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文章题目：
Biomimetic-smart materials for
osteochondral regeneration and repair
第一作者： 贾启鹏，李群凤
通讯作者：许志平，张凌宵
通讯单位： 深圳湾实验室生物医学健康技术与工程研究所/系统与物理研究所，奥胡斯大学跨学科纳米科学中心
DOI：
10.20517/microstructures.2023.84
图片摘要
01
背景介绍
关节软骨损伤是一种难治性疾病，发病率超过60%，常引起关节疼痛、肿胀等，可继发为骨关节炎，严重影响患者生活质量。基于无血管、神经及淋巴的特殊结构，软骨损伤后的自我修复能力有限。现阶段临床中软骨修复主要以自体软骨细胞、微骨折、自体软骨组织移植以及（干）细胞疗法等修复损伤软骨。其中，自体软骨组织移植是当前软骨修复的最佳手段，然而，其存在的问题包括供区创伤以及供体有限等仍难以普适于大多数患者。近年来，人们开发了各种具有独特结构的仿生材料以及智能药物输送系统以改善软骨修复微环境并促进软骨修复。
这篇综述全面概述仿生材料和智能药物递送系统在骨软骨修复中的最新进展。首先介绍仿生支架材料的结构，如微观的材料表面拓扑、孔隙孔径以及刚度到宏观的单相、双相、三相以及梯度结构等，对细胞行为及组织修复的影响。随后总结智能药物递送系统，通过各种外源性刺激（光、机械力、超声波、压电和磁）、内源性刺激（pH、活性氧（ROS）和酶）以及复合刺激（内源性与外源性相结合）的方式，实现药物在时间和空间特异性释放，促进骨软骨修复。最后，我们讨论了仿生智能材料（系统）可能面临的挑战以及未来的研究方向。通过总结这些令人兴奋的研究进展，我们期望推动生物医学领域的进步、促进创新仿生材料与智能材料的开发、并为其在生物医学领域（尤其是软骨修复）的革命性应用提供指导。
02
文章简介
1. 损伤软骨的代偿性修复及炎症过程
（1）关节软骨缺损中的慢性低度炎症在骨软骨缺损的进展中起关键作用，导致组织结构和微环境的显著变化，包括软骨损失、软骨下骨重塑和微环境恶化。理解这些过程及代偿修复机制对于开发用于软骨再生和修复的仿生材料和智能系统至关重要。
（2）软骨下骨重塑是软骨损伤后的重要自我修复过程，涉及复杂的细胞和分子相互作用，如炎症、干细胞募集、基质合成和血管生成（图 1B）。软骨损伤会引发炎症，吸引免疫细胞清除碎片并释放趋化因子和生长因子，调节间充质干细胞迁移、增殖以进行修复。基质合成和血管生成支持组织重塑，但氧气水平升高可能会破坏软骨细胞功能。相邻骨骼的生长可补偿软骨损失，而组织重塑和成熟会随着时间的推移而发生。炎症强度和微环境变化会影响相邻骨骼的生长进而影响软骨修复效果，其中，Wnt 信号通路在这过程中起关键作用。
（3）关节软骨位于复杂的微环境中，内含多种细胞类型，包括软骨细胞、滑膜细胞及免疫细胞等。这些细胞通过自分泌、旁分泌以及内分泌途径交流，共同维持关节软骨稳态。这种交流的改变，如炎症、生物力学损伤和氧化应激等会导致软骨细胞活力受损，并释放基质降解酶导致软骨细胞外基质降解，引发滑膜细胞的炎症反应，激活基质金属蛋白酶（MMP）以及具有血小板反应蛋白基序的解整合素和金属蛋白酶 (ADAMTS)，最终导致局部组织损伤和软骨退化(图 1C) 。
（4）软骨退化在软骨缺损中普遍存在，通常与组织微环境的炎症反应相关。炎症反应过程中，巨噬细胞极化为M1型，负责分泌炎症因子清除软骨碎片，但持续炎症会导致软骨细胞肥大、基质退化和表面不规则。期间，巨噬细胞亦会向M2极化抑制软骨基质降解，但活化的巨噬细胞会产生酸性物质，降低受损组织的 pH 值，增加细胞氧化应激，促使干细胞分化为肥大性软骨细胞，影响软骨修复。
图 1. 关节软骨的生理和病理特征。（A）骨软骨界面的组织组成示意图。（B）软骨缺损中骨软骨结构的变化。（C）骨软骨缺损形成过程中的软骨损失和炎症网络。
2. 功能化软骨修复材料/系统
鉴于骨软骨的独特结构，以及损伤后的病理特征，人们致力于开发具有多种结构和功能的骨软骨修复材料，包括仿生支架材料和智能药物递送系统（图2）。这些材料的结构和功能影响软骨修复的效果。
2.1 仿生支架材料
（1）微观仿生
从材料的微观角度考虑，材料的表面拓扑结构（粗糙度、纹理和图案）、刚度（低、中、高刚度）和孔隙（孔径大小、孔隙率以及孔隙连通性）等特性对软骨修复效果具有重要影响。这些微观特性直接影响细胞的黏附、增殖、分化以及营养物质和废物的交换，从而影响软骨组织的再生和修复。因此，选择和设计合适的材料以实现这些微观特性，可以创造更适合细胞生长和分化的微环境，提高软骨再生和修复的效果。
（2）宏观仿生
从材料结构的宏观角度来看，用于骨软骨修复的材料可分为单相、双相、三相以及多相材料。尽管各种材料都有其优缺点，但一般来说，多相材料因其具备多层结构和功能渐变特性而表现更出色。这使得多相材料能更全面地模拟天然软骨组织的结构和功能，提供适当的力学支撑和生物环境，促进细胞的黏附、增殖和分化，从而实现更有效的软骨再生和修复。然而，多相材料的制备复杂且成本较高，需要精确的设计和控制确保各相之间的良好结合和功能协同。
（3）类器官
软骨修复用类器官在软骨修复中表现出良好的疗效，能够提供功能性修复、良好的生物相容性以及理想的细胞支持，然而，其制备过程复杂，成本较高，且生物降解性能和长期效果仍需要进一步研究和改进。
图 2. 用于骨软骨再生和修复的仿生材料与智能药物递送系统
2.2 智能药物递送系统
（1）外源响应性药物递送系统
基于外源性响应刺激的药物递送系统在软骨修复中的研究取得了显著成果。通过使用外源性刺激如光、热、磁场和超声波等精确控制药物释放，从而提高修复效率和减少副作用。光响应系统利用特定波长的光照射引发药物释放；热响应系统依赖温度变化来调节药物释放速率；磁响应系统通过外加磁场定位和释放药物；超声波响应系统则使用超声波的机械力和热效应控制药物释放。这些技术的应用增强了药物在软骨损伤部位的积聚，促进了软骨细胞的增殖和分化，同时减少了药物对周围健康组织的影响。然而，这些递送系统在生物相容性、可控性和实际应用方面仍需进一步优化和研究。
（2）内源响应性药物递送系统
基于软骨损伤后，组织局部微环境的异常变化特征，如pH值变化、酶活性、氧化还原状态和温度变化，开发的内源性药物递送系统在软骨损伤区域表现出高度的特异性，其通过自适应响应性刺激实现药物精准释放，进而提高治疗效果，减少对健康组织的影响。新型纳米材料和水凝胶等多功能载体的开发进一步提升了递送系统的生物相容性和降解性。然而，尽管这些系统展现出巨大潜力，仍需通过临床验证其安全性和有效性，以解决制备复杂性和高成本问题，最终实现临床应用。
（3）内外源复合响应性药物递送系统
基于内外源复合刺激的药物递送系统在软骨修复中的研究进展迅速，结合内源性（如pH值变化、酶活性）和外源性（如光、磁场、超声波）刺激，实现更精准和高效的药物释放。这些系统能够更精确地控制药物的时空释放，增强治疗效果。例如，光响应系统可在特定位置和时间点通过光照触发药物释放，而酶响应系统则利用软骨损伤区域的高酶活性进行局部药物释放。复合刺激系统不仅提高了药物递送的靶向性和有效性，还能通过多种刺激途径实现更灵活的治疗方案。然而，这些系统的复杂性和成本较高，且需进一步研究以优化释放机制和剂量控制，并通过临床试验验证其安全性和长期效果。
03
结论与展望
仿生智能材料作为一种很有前景的治疗试剂，能够对特定刺激作出反应，为细胞提供有利的环境或特定结构，从而引导软骨组织再生和重塑。然而，由于多方面的挑战，很少有产品成功被应用于临床软骨修复。首先，软骨修复过程中的异常微环境影响关键细胞的行为，导致巨噬细胞M1/M2极化增加、间充质干细胞分化异常、软骨细胞活性降低，加剧软骨组织和软骨下骨的病情。其次，仿生材料的关键理化性质对细胞行为的动态控制机制尚不清楚，难以精确控制组织再生修复不同阶段的细胞-细胞和细胞-基质相互作用，导致新生组织不能充分锚定在周围的正常组织和软骨下骨上。最后，智能材料的设计相对复杂，对外源/内源刺激的敏感性较低，难以在关键时间点释放药物并及时调节组织微环境和细胞行为。
未来软骨修复材料的开发可考虑如下策略，包括1）根据骨软骨缺损后的病理特点，开发可实时校正和恢复组织微环境并可长期使用的高灵敏度材料；2）了解支架材料理化性质对细胞行为定向调控的机制，优化材料组成和物化参数；3）融合多组学、细胞图谱、生物信息学、人工智能等跨学科理论和技术，针对软骨再生控制网络中的关键点，探索激活内源性软骨原位再生、结构重塑和功能重建的新策略。随着材料开发和临床转化的进展，仿生智能材料将在骨软骨再生和修复中发挥关键作用。
基金支持
本文研究由欧盟研究与创新计划（Grant 101064861）、国家自然科学基金青年科学基金（Grants 32101123）、宁波市自然科学基金青年博士创新项目（Grants 2022J273）和珠海市2023-2024年度哲学社会科学规划项目（Grants 2023YBB054）基金支持。
通讯作者简介
许志平, 现深圳湾实验室资深研究员。1988年于中国科技大学获得学士学位，2001年于新加坡国立大学获得博士学位。随后在美国北德克萨斯大学和澳大利亚昆士兰大学国家生物工程与纳米技术研究所工作，并于2016年获教授职称。研究领域是水滑石纳米颗粒的结构，合成及其在生物医学和催化上的应用。先后在Nat. Plants, Adv. Mater., JACS, Nano Letters，ACS Nano等杂志上发表文章三百多篇，国际专利4项。于2023年初加盟深圳湾实验室。目前研究的主要方向是开发多功能的水滑石纳米材料调控肿瘤等炎症微环境及其中各细胞行为，恢复细胞的正常功能，重构炎症组织微环境，最终重建免疫平衡和组织稳态。
张凌宵，现丹麦奥胡斯大学跨学科纳米科学中心玛丽居里研究员。2015年于北京化工大学获得学士学位，2020年于中国科学院过程工程研究所获得博士学位（与昆士兰大学联合培养）。随后在浙江大学药学院和浙大城市学院工作，于2022年获副教授职称。目前研究方向包括（1）下一代纳米铝佐剂的研发及机制研究、（2）材料-组织-细胞间互作研究、（3）材料-微环境-免疫细胞功能关联研究、及（4）肿瘤-神经-免疫串扰干预治疗研究。以第一或通讯作者身份先后在Adv. Mater.、ACS Nano、Adv. Funct. Mater.、Coor. Chem. Rev.、Adv Drug Deliv. Rev.和Acta Pharm. Sin. B等杂志发表论文35篇。担任Journal of Nanobiotechnology和Exploration编辑， Asian Journal of Pharmaceutical Sciences、Chinese Chemical Letters、Exploration、VIEW、Microstructures、Biomaterials Translational和Neural Regeneration Research 期刊青年编委。
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