《Handbook of Clinical Neurology》杂志 2020年6月刊载[170:233-244.]美国加州大学旧金山分校的Chen R , 和Aghi MK 撰写的综述《不典型脑膜瘤。Atypical meningiomas.》（doi: 10.1016/B978-0-12-822198-3.00043-4.）。
脑膜瘤是成人最常见的原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤，占脑部病变的三分之一。它们的临床表现差异很大，从无症状的偶发肿瘤到致命性(fatal)肿瘤。大多数脑膜瘤是良性的，并且大体全切除术可以达到非常低的复发率，而放射治疗或放射外科治疗保留针对复发或在连续成像中生长的残留肿瘤。在谱系的另一端，恶性脑膜瘤，虽然只占脑膜瘤的1%，已被认为表现出进袭性行为（aggressive），最终证明是致命的（lethal），无论切除的程度或是否使用辅助放疗和化疗。在过去的20年里，有第三种类型的脑膜瘤被病理识别为“不典型（atypical）”，其组织学和临床特征介于良性和恶性脑膜瘤之间。在这里，我们回顾了不典型脑膜瘤的临床特征、治疗和结果，并着重讨论了切除范围和放射治疗对完全切除和未完全切除的不典型脑膜瘤的长期复发率的影响。
引言
在成人中,脑膜瘤是最常见的原发性中枢神经系统肿瘤，根据从2002年到2006年美国脑肿瘤中央登记处(CBTRUS)数据，占所有原发性脑瘤的33.8%，在中年患者中有患病率高峰，且女性:男性比率约2:1。几十年来，大体全切除术一直是脑膜瘤治疗的主要方法，有数据表明，大体全切除良性脑膜瘤的复发率非常低。由这种治疗模式产生了手术方法的重要的技术进步，特别在切除良性脑膜瘤的颅底技术；然而，这些在易受伤的区域（delicate areas）的手术技术往往会增加患者的并发症发生率。随着包括立体定向放射外科治疗在内的放射治疗的改进，有研究开始探索在放射治疗后进行近全切除以改善手术结果而不显著增加这些病灶的复发率的可能性。
另一方面，恶性脑膜瘤被认为表现出进袭性（aggressive）行为，无论切除程度或是否使用辅助放疗和化疗，最终证明是致命的。此外，在过去的20年里，有被病理识别为第三种“不典型脑膜瘤(WHO级II级)”，其组织学和临床特征介于良性和恶性脑膜瘤之间。在回顾了良性和恶性脑膜瘤的相关历史资料后，我们将注意力转向不典型脑膜瘤，重点放在临床特征、治疗和结果。特别是，我们涉及了分子介体（the molecular mediators）和不典型脑膜瘤的典型组织病理学和影像学表现以及突出对放射治疗的进展，并回顾了最近关于放射治疗对其长期复发率影响的研究。
不典型脑膜瘤的组织病理学
我们目前脑膜瘤的分类方案是许多神经外科医生和病理学家一个多世纪以来专门调查后的结果，William Macewen爵士在1879年描述了第一次成功的脑膜瘤切除术，从颅内切除左额凸面的脑膜瘤，也许是最重要的随后来自研究脑膜瘤的组织病理学几十年的Harvey Cushing的贡献，引进并推广使用术语“脑膜瘤”并在一本名为《脑膜瘤，其分类、区域行为、生存史和手术的最终结果》的著作中，描述重要的分类方案。Cushing在他的著作中，将脑膜瘤分为九种类型并描述了他们的外科治疗，这是在20世纪对脑膜瘤最重要的研究之一，也有揭示了这些表面上的“良性”病变出现反复的可能性。事实上，在1938年的手稿中，Cushing和Eisenhardt识别出脑膜瘤的一个亚型，确定为恶性脑膜瘤，这类肿瘤表现出比良性脑膜瘤有更大的复发倾向。
Donals Simpson后来于1958年发表探索脑膜瘤复发的研究系列，当时他描述了5级切除术，与复发的几率。这项研究证明了两个重要的发现，尽管进行了最大的切除术，脑膜瘤的复发率为9%，组织学因素在复发中起着重要作用，如预后差的未分化、血管、形成网状纤维的（reticulin-forming）脑膜瘤。从这份报告开始，许多组织学分类已得到研究，并支持将恶性脑膜瘤的观点进一步分为低级别和高级别恶性亚型。这种区别首先于1993年得到世界卫生组织(WHO)官方承认,其将不典型脑膜瘤定义为良性和恶性脑膜瘤之间的分类。2000年，世界卫生组织（WHO）扩大了不典型性脑膜瘤的定义，增加了坏死，这意味着不典型脑膜瘤现在也包括有下列组织学特征之一:(1)有丝分裂活跃(每个高倍镜视野中有4个或更多的核分裂），或(2)下列三项或以上:(i)损失叶状结构(片状)，(ii)核仁突出，(iii)细胞结构增多，(iv)小细胞伴细胞核与细胞质比例高，且(v)病灶性自发性坏死的百分比发生了变化，使用这些新标准，不典型脑膜瘤的百分比从18%变动到23%。在2007年，世界卫生组织对不典型脑膜瘤的定义再次修改，包括对脑部的侵袭作为不典型性的标准，所作唯一的重要的修改，将先前的I级病变分类为II级，再次增加分类为不典型脑膜瘤的百分比为30% 。最近在2016年的WHO 发布的定义，保留了2007年对不典型脑膜瘤的定义。因此，WHO II级脑膜瘤目前包括不典型脑膜瘤、脊索样脑膜瘤（chordoid meningioma）和透明细胞脑膜瘤(clear cell meningioma),表现出比WHO I级脑膜瘤进袭性(aggresive)更强，但较WHOIII级脑膜瘤进袭性较弱。由于最近才认识到有“不典型”的脑膜瘤变异，以及随后的重新分类，尚不清楚不典型脑膜瘤的确切发病率，而且可能因医疗机构不同而有不同的诊断率。现有资料显示94%的脑膜瘤是良性的，5%为不典型的，1%为恶性的，换算不典型和恶性脑膜瘤的每年发病率，美国约有185例不典型脑膜瘤和40例恶性脑膜瘤，但是现在的研究系列的目的旨在研究脑膜瘤的频率，取决于在高达30%的脑膜瘤发现的它们的组织病理学特征可能被归类为不典型的，并提出了一个有趣的可能性，不典型脑膜瘤可能被低估，会增加在美国每年被确诊的不典型脑膜瘤病例的数量多达近800例。从目前开始，不断修正以及重新审查分类方案，这对于达到脑膜瘤的诊断准确性很重要。
不典型脑膜瘤的分子介质
对不典型脑膜瘤分子介质(molecular mediators)的研究有助于了解肿瘤形成和肿瘤进展的机制。已发现许多种系和体细胞突变与脑膜瘤相关，NF2基因的种系突变是多发性脑膜瘤疾病最常见的遗传风险因素。而患有NF2疾病的患者在他们的一生中至少会出现一个脑膜瘤，几乎三分之二的散发性脑膜瘤中也可以发现NF2基因的体细胞双等位失活(somatic biallelic inactivation)。在一项对300例非NF2脑膜瘤的研究中，基因组分析也揭示了近四分之一的脑膜瘤中存在TRAF7突变，以及KLF4、AKT1和SMO突变;然而，非NF2型脑膜瘤的临床进袭性往往不如Nf2突变型脑膜瘤。微卫星分析和阵列比较基因组杂交(Microsatellite analysis and array comparative genomic hybridization)也已确定许多染色体畸变与不典型性脑膜瘤发展，包括损失1p, 6q, 10, 14q, 18q，和22q，以及在1q, 9q, 12q, 15q, 17q和20q的增益（gains），与很多恶性脑膜瘤改变友相同的频率)。
最近，表观遗传修饰（epigenetic modifications），如DNA甲基化，组蛋白修饰和microRNA (miRNAs)的表达已经被证明在脑膜瘤的恶性转变中起着重要作用。但几乎没有数据表明DNA低甲基化对脑膜瘤分级有任何影响，DNA过度甲基化可能预测恶性表型。良性和不典型脑膜瘤的基因组分析确定9个差异超甲基化基因，在IGF2BP1和PDCD1基因中有最大的差异，这两者与肿瘤恶性可能紧密(strictly)相关。到目前为止只有几项研究已经表明在脑膜瘤中组蛋白乙酰化作用的潜在作用，但最近已经表明体内用组蛋白去乙酰化酶抑制剂AR-42治疗，这个制剂会增加乙酰化蛋白质水平，抑制脑膜瘤的生长，并导致肿瘤消退。
miRNA的通过抑制蛋白质翻译的正常功能调节异常，显示在肿瘤发生中起作用，并且有可能被考虑作为不同癌症状态的临床生物标志物。在最近的miRNA分析研究中，肿瘤生物标志物被确定为在良性和不典型脑膜瘤之间表达上的差异。I级和II级脑膜瘤的miRNA深度测序分析显示在对两者作比较时，以及对脑膜瘤和正常硬脑膜组织作比较时，miRNA中有差异表达。本研究显示抑癌基因miR-143、miR-193b、miR-451下调，这些与几种恶性肿瘤的特征一致，提示其致癌mRNA靶基因未被抑制。有趣的是，同样的研究也显示了肿瘤抑癌基因miR-218和miR-21的过表达，后者在大多数癌症、以及恶性脑膜瘤中上调。这种高表达可以解释I级和II级脑膜瘤的良性性质，并提示其在预防或减缓恶性进展中的作用。然而，先前的一项研究发现，脑膜瘤的miRNA存在不同子集的差异表达，这表明miR-29c和miR-219在临床晚期脑膜瘤中的表达下调。Saydam等人(2009)的另一项研究也展示了类似的现象，表明脑膜瘤miRNA基本情况之间存在有限的重叠，这可能表明脑膜瘤在其基因调控机制中表现出很大的异质性。虽然对不典型脑膜瘤的分子介质进行的研究相对较少，但这是一个有前景的研究领域，可能产生成功的靶向分子疗法，并有助于肿瘤分级。
不典型脑膜瘤的影像学特征
由于大多数脑膜瘤是良性的，在影像学上常属于偶然发现，因此影像学特征可能有助于区分低级别病变和高级别病变。磁共振成像(MRI)是脑膜瘤检查的成像方式选项，因为它提供了极好的对比鉴别和区分轴内和轴外病变的能力。虽然脑膜瘤表现出特征性的影像学特点，但影像学上的表现存在差异，这对诊断具有挑战性，限制了在对WHO分级的可靠预测方面MRI常规检查的价值。在MRI上，脑膜瘤通常表现为小叶肿块，边界清晰，有广泛的硬脑膜附着，但偶尔也会在硬脑膜上表现出更为浸润的形态，在影像学上表现为不对称的增厚的强化。文献还表明，高级别脑膜瘤更可能表现为瘤周边缘不清和瘤周水肿。对比剂给药后，脑膜瘤通常表现为均匀强化，尽管也可能有坏死区域没有强化。硬膜尾征是硬脑膜从病灶浸润而来的强化，在MRI上也可看到，可用于区分脑膜瘤和其他脑部病变。
然而，最近在比较脑膜瘤的弥散加权成像(DWI)的检查发现与肿瘤级别、细胞计数和增殖指数来区分良性、不典型和恶性脑膜瘤方面取得了进展。正如之前报道的，与良性肿瘤相比，恶性肿瘤具有较低的表观弥散系数(ADC)值，因此，在多个研究中，将ADC值与组织病理学结果一起进行了分析，试图将成像结果与脑膜瘤的肿瘤级别相关联。在Surov等人(2015)最近的一项研究中，I级脑膜瘤的平均ADC值高于II级或III级脑膜瘤(0.96 相比 0.80x10-3mm2 s -1, P= 0.006)，这与既往报道的ADC值在进袭性较强的癌症中较低相一致。他们估计ADCmean值截值小于0.85x10-3mm2 s-1可用于区分I级和II/III级脑膜瘤。该研究还发现增殖指数Ki-67与ADCmean呈负相关，但良性、非典型或恶性脑膜瘤之间的细胞计数无差异。随后Baskan等人(2016)的一项研究也发现ADC和Ki-67呈负相关，并且在低级别和高级别脑膜瘤之间具有统计学的显著性差异;然而，其他研究报道ADC和Ki-67水平之间缺乏相关性。这些结果的异质性可能是由于所检查的ADC中参数和肿瘤分级的差异以及研究的样本量相对较小。为了解决这些矛盾,Surov 等(2016)继续开展对取自七个放射科的数据多中心的分析,同时增加了样本大小，从49个到 389个脑膜瘤(271个I级,103个II级,15个III级)。在这个较大型的研究中,I级脑膜瘤显示统计上显著交的高的ADC值(1.05+ 0.39x 10-3mm2s-1),相比之下,II级的ADC值为(0.77+ 0.15x10-3mm2s-1)和III级肿瘤的ADC值为(0.76 + 0.20x10-3mm2s-1),但不典型和恶性脑膜瘤之间没有差异，这与他们之前的报道相一致。同样，他们估计区分I级和II级或III级脑膜瘤的小于0.85 x10-3mm2s-1的最佳ADC阈值，敏感性为72.9%，特异性为73.1%。也对ADC值与增殖性指数Ki-67进行了分析，发现两者呈负相关，可用对于高增殖性潜力的肿瘤的检测。这些初步的影像学研究揭示了识别低级别和高级别脑膜瘤以及阐明其增殖潜力的有前途的方法。展望未来，发明出更多基于图像的潜在恶性的肿瘤标志将能进行定制治疗，而不需要侵袭性活检和组织病理学研究。
放射对复发的影响
立体定向放射治疗是指使用立体定向技术或在三维空间中安排坐标，在多个治疗疗程中实施分割放射治疗，而立体定向放射外科是指在单个疗程中进行相同类型的放射治疗。脑膜瘤的放射治疗依赖于放射生物学原理，最特别的是辐射的生物有效剂量(BED)的概念，其可使对不同的放射治疗方案作比较。脑膜瘤的BED相对较高，与其他良性病变甚至正常组织相似，这意味着对于任何给定的单次分割的放疗，脑膜瘤需要比更为恶性的肿瘤有更高的同等剂量的放疗才能达到杀灭肿瘤的效果。通常,肿瘤和正常组织生物学上的差异表现在α/ β比率，其被充分利用于放射的分离方案中,从而降低对正常组织的毒性,但由于脑膜瘤有类似于正常组织的低的α/ β比率,分割有有限的益处。因此，对脑膜瘤放射生物学的了解使得单次分割立体定向放射外科治疗成为脑膜瘤治疗中更常用的放射治疗方式。
Kondziolka等人(1999)回顾了早期有第一例接受立体定向放射外科治疗的脑膜瘤患者的研究系列，其中57%作为术后辅助治疗，43%作为不可切除的脑膜瘤的主要治疗。该研究系列记录到具有极好的长期控制率的安全性。在本研究中，绝大多数肿瘤(89%)是颅底病变，其切除难度较大。此外，该系列中放射外科治疗的93%的患者在5-10的年随访后无需进一步对肿瘤手术；然而，恶性脑膜瘤被排除在这个研究系列外。
越来越多的文献发展了立体定向放射治疗或放射外科作为主要的治疗模式。在一项关于放射外科治疗良性脑膜瘤的重要研究中，Pollock 等(2003)证明，对于中小型脑膜瘤(<35mm)患者，放射外科治疗可提供相当于SimpsonI级切除术的肿瘤控制。在这项研究中，接受放射外科治疗的组比接受显微手术的组有更高数量的颅底脑膜瘤，但也有更少的并发症和更少的后续对肿瘤的治疗。随后的一项大型回顾性研究对972例脑膜瘤患者进行了回顾性研究，这些患者在单个医院接受放射外科治疗，而这些患者(如果他们有复发或残留的肿瘤，如果他们对无症状的肿瘤选择治疗而不是观察，或者他们由于不可接受的手术风险或其他内科禁忌证而无法接受行手术），通常接受立体定向放射外科治疗，且显示15年的控制率为87%。这割具有里程碑意义的立体定向放射外科治疗脑膜瘤的研究系列，证明了立体定向放射外科治疗，不仅作为辅助治疗，而且作为良性脑膜瘤的主要治疗的可行性和有效性。
然而，放射治疗在治疗不典型脑膜瘤中的作用仅限于辅助治疗或在记录到复发的情况下，因为放射外科治疗作为单一治疗的疗效差且不被推荐使用。在Aghi 等(2009)的研究中，108例接受大体全切除术的不典型脑膜瘤患者中只有8例接受术后放疗,这表明外科医生以与管理大体全切除的良性脑膜瘤同样的方式管理大体全切除的不典型脑膜瘤,而不使用术后放疗。另一方面，由于在连续成像中有研究证明不典型脑膜瘤在2 - 5年内有增长的趋势，并且有研究表明分割立体定向放射治疗或未分割立体定向放射外科治疗对次全切除的或复发的不典型脑膜瘤的安全性和有效性，次全切除的不典型脑膜瘤比在术后连续成像中有生长通常被认为是放疗的适应证的次全切除的良性脑膜瘤更为频繁接受放射治疗。
人们越来越多的认识到不典型脑膜瘤在大体全切除术后仍有复发的趋势，因此有报道描述了不典型脑膜瘤大体全切除术后的术后放疗。Condra等人(1997)证明不典型脑膜瘤患者在全切除术和辅助放射治疗后预后有所改善)。Hakim等人(1998)描述应用立体定向放射治疗脑膜瘤的结果，良性、不典型和恶性脑膜瘤的4年生存率分别为91%、83%和22% 。此外,Aghi 等(2009)进行的回顾性研究中,大体全切除术后未接受放射治疗的不典型脑膜瘤的5年精算复发率为41%，而在大体全切除术后接受放射治疗的不典型脑膜瘤的5的精算复发率为0,但由于样本量差异，(100例未接受照射的肿瘤相比8例接受照射的肿瘤)呈现出的差异几乎没有统计学意义。Aizer等(2014)最近的一项研究确定了91例接受辅助放射治疗的不典型脑膜瘤患者，报道的接受过和没有接受过放射治疗的5年无局部复发率分别为82.6%和67.8%，,接受了大体全切除的患者接受放射治疗与局部复发率下降相关(HR 0.25；p=0.04)。这些报告的发现强调了对不典型脑膜瘤全切除后放射治疗疗效研究进行随机试验的必要性。
因为脑膜瘤的放射治疗已变得更加普遍，且也实现了长期随访被,也需要认识到可能出现的并发症,包括(1)立体定向放射治疗或放射外科治疗后症状性瘤周脑水肿,尤其是在治疗矢状窦旁脑膜瘤或使用立体定向放射外科治疗、在另一项研究中有较高体积/剂量；(2)颅神经功能障碍爱(特别是视神经病变，可发生在视神经受照低于8Gy的);(3)血管损伤(特别是海绵状窦脑膜瘤和颈内动脉放射性血管病变);(4)囊肿形成。特别是在伤口愈合方面，植入放射性粒子治疗进袭性（aggressive）脑膜瘤的并发症明显多于立体定向放射或放射外科治疗，。尽管关于理解和预防立体定向放射治疗和立体定向放射外科并发症的文献不多，但着仍是一种非常安全且并发症发生率相对较低的治疗方法。有了更好的靶向性和适形性，并发症的发生率只会提高。重要的是，Rogers等人(2018)最近的一项研究支持对新诊断的大体全切除的WHOII级或复发的WHOI级脑膜瘤使用术后放疗，而不论切除程度如何。
结论与未来方向
自从1993年引入不典型脑膜瘤作为一种诊断实体以来，我们对非典型脑膜瘤的认识已经取得了相当大的进展。预后因素，如早期文章中概述的影像学特征和存在的分子差异，为早期诊断和试图进行风险分层和指导治疗的患管理者提供重要线索。有颅骨的受累和获得1 q（gain of 1q）预测的不典型脑膜瘤患者的预后差。正在研究使用小分子受体酪氨酸激酶抑制剂等药物作为放射增敏剂或放射治疗以外有杀灭肿瘤作用的化疗药物治疗不典型脑膜瘤。
尽管取得了这些进展，但在神经外科医生能够为不典型脑膜瘤患者提供可用于指导脑膜瘤患者个性化决策的证据之前，还需要进行大量的工作。对不典型性脑膜瘤的准确诊断需要在神经病理学家之间达成更大的组织学诊断共识或明确的分子鉴别标准。不典型脑膜瘤最多变的诊断标准是每个高倍镜视野下的有丝分裂的数目，而在这方面有取样不足和主观取样的倾向，以及在区分有丝分裂象与细胞凋亡或核致密之间有技术上的困难。这些困难是可以克服的。使用磷酸化组蛋白H3特异性免疫组化染色（immunohistochemical staining specific for phosphorylated histone H3），可使17%的良性脑膜瘤分级上升为不典型脑膜瘤。如果这些技术可以被标准化为诊断模式，它们的相同的合并（uniform incorporation）可以消除许多现有诊断的变异性。
最近，努力开发更多的非侵袭性方法来准确诊断脑膜瘤和肿瘤分级，以确定最佳的患者管理路径。影像学研究表明，DWI上的ADC值与肿瘤分级之间存在相关性，这可能有助于预测肿瘤的进袭性并计划后续的治疗方法，同时绕过传统的与诊断活检相关的风险。最近对脑膜瘤发展中分子介质的研究，特别是表观遗传修饰，也揭示了良性和不典型脑膜瘤之间的突变差异。进一步的表观遗传学研究和临床试验可以帮助识别新的候选基因，用于脑膜瘤的管理和靶向治疗。目前使用我们在研究分子介质研究中获得的知识进行临床试验的一个例子是肿瘤试验中临床试验的联盟071401（ the Alliance for Clinical Trials in Oncology trial 071401）,在撰写本文时积极招募参与者,其目的是检查有SMO / AKT / NF2突变的脑膜瘤SMO/ AKT NF2抑制剂的潜在治疗。
除了诊断的可变性，最值得注意的是如何最好地处理不典型脑膜瘤的洞察力是在大体全切除术后患者的最佳管理和预测复发的危险因素。虽然几项回顾性性质的报道描述了不典型脑膜瘤次全切除术后的术后辅助放疗作为不典型脑膜瘤相当于标准的治疗，但处尚未明确不典型脑膜瘤全切除术后放疗的益，尽管最近的研究表明，与未接受照射的病变相比，接受过大体全切除（GTR）术的不典型脑膜瘤的复发率显著降低。然而，这些研究的回顾性特性包含了一些固有的混杂变量，如对全部切除肿瘤进行辅助放疗的纳入标准，因此需要前瞻性试验来检验全切除术后的术后辅助放疗的真正益处。
此外，由于不典型脑膜瘤的发病率相对较低，所以对大体全切除的不典型脑膜瘤进行放射治疗的临床试验需要多中心试验研究，并且需要进行集中的神经病理学检查以消除诊断的变异性。例如，最近完成的肿瘤放疗组(RTOG)试验0539支持对新诊断的全切除术后的WHO II级或复发的WHOI级脑膜瘤使用术后放疗，而不考虑切除范围。希望RTOG 0539的结果结合其他发表的结果(表23.1)将有助于指导神经外科医生治疗不典型脑膜瘤。
表1.放射治疗不典型脑膜瘤的系列文献。
