【大家说】栏目，关注脑疾病转化医学前沿，综合研究成果概述、研究作者自述和国内权威专家解读。本期栏目，我们特别邀请到中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）的牛朝诗教授，为我们解读并分享最新发表在《Nature Communications》上关于DBS靶向运动丘脑以增强皮质脊髓输出的研究成果。
一、研究概述
由卒中、创伤性脑损伤（TBI）、脑肿瘤或神经退行性疾病等因素引起的皮质脊髓束（CST）损伤，破坏了大脑皮层与下运动中枢之间的联系。CST的损伤通常是不完全的，残余的兴奋性下行连接不足以完全激活脊髓运动神经元，进而导致患者出现面部或肢体运动功能障碍，严重影响了其生活质量。
脑深部电刺激（DBS）作为一种外科治疗手段，通过在大脑特定区域放置微小电极来传递电脉冲，从而调节异常的大脑活动。在过去的几十年间，DBS为帕金森病及其他仅靠药物治疗难以控制的神经系统疾病带来了治疗上的革命性转变，为患者提供了一种全新的症状控制方法。
在此背景下，来自美国匹兹堡大学的研究团队提出假设，即直接激活皮层脊髓运动神经元的兴奋性连接，通过刺激运动丘脑来激活存活的皮质脊髓纤维，从而立即增强运动输出；研究人员在猴子和人类患者上验证了这一假设。近日，该试验的最新研究结果公布，于2024年10月1日发表在《Nature Communications》（IF：14.7）上。
研究的主要目的是通过增加位于初级运动皮层内的皮质脊髓神经元的兴奋性，来增强运动输出。因此，首先需要定位一个具有大量直接兴奋性投射到运动皮层的皮质下区域，以此作为最佳的DBS刺激靶点。研究人员假设运动丘脑可能是这一理想目标。
为了验证这一假设，研究人员采用高分辨率磁共振成像和高清纤维束成像技术（HDFT），对3只猴子的运动丘脑进行分析，量化了运动丘脑的不同核团与皮层区域之间连接的相对强度。结果显示，腹外侧核（VLL）对初级运动皮层（M1）的投射选择性最强，这一部位对应于人类的腹中间核（VIM）和腹嘴后核（VOP）。
随后，研究人员在5只处于麻醉状态的猴子的VLL核内植入电极，并记录运动和感觉皮层的诱发电位，证实了VLL到运动皮层的投射具有特异性。继续对VLL进行连续刺激，并记录局部场电位，分析诱发电位的峰值潜伏期和幅度。结果表明，VLL与皮层之间存在直接的单突触通路，且VLL轴突优先投射到M1。
另一方面，研究人员通过检测臂部和手部肌肉的运动诱发电位（MEPs）幅度、运动学分析以及刺激引发的握力，证实了针对运动丘脑的刺激立即增加了上肢运动输出。为了进一步探究不同频率对运动增强效应的影响，研究人员将2Hz的内囊（IC）刺激与10、50、80、100和200Hz的连续VLL刺激配对施加，最终确定50–80Hz范围为实现MEP持续增强的最佳频率，该频率范围明显低于临床脑深部电刺激的频率（>100Hz）。
接下来，研究人员探究了在皮质脊髓束部分损伤的条件下，对VLL核团进行电刺激是否依然能够增强运动输出。通过在猴子内囊植入的电极进行热频消融，研究模拟了CST损伤。随后，当研究人员同时以50Hz和80Hz刺激VLL核时，记录到的手臂、手和手指肌肉的运动诱发电位（MEP）立即且显著增加（p<0.001）。结果表明，大脑皮质脊髓束部分损伤引起偏瘫的情况下，VLL刺激能立即增强运动输出。
为了在人类患者中进行验证，研究人员对7名接受运动丘脑DBS植入的患者进行了术中电生理实验。结果表明，刺激运动丘脑可增强运动皮层和CST的兴奋性，立即增强运动输出。HDFT分析的结果确认了VIM/VOP到M1的优先投射。皮层诱发电位的结果也表明存在从VIM/VOP到M1的正向突触传递。在不同频率刺激下，研究人员观察到与猴子实验相似的结果，50-80Hz的刺激频率可使直接皮质电刺激-运动诱发电位（DCS-MEP）幅度显著增加。
最后，研究人员对1名患有慢性CST损伤的患者进行了测试，该患者接受了运动丘脑的DBS植入术。结果表明，刺激运动丘脑可立即增强肌力和随意力量控制，改善运动控制能力。在多个功能任务测试中，如握力测试、随意控制测试和物体操作测试，刺激运动丘脑均能使患者的表现得到显著改善，且未出现明显的副作用。
综上，本研究通过一系列从猴子到人类受试者的实验，展示了针对丘脑皮层兴奋性通路至皮质脊髓神经元的定向刺激，能够增加其兴奋性并恢复自主运动控制，并探讨了刺激运动丘脑的参数和靶点，为治疗白质损伤后运动相关缺陷奠定了基础。
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文章来源
二、作者自述
通讯作者、美国匹兹堡大学物理医学与康复系的助理教授Elvira Pirondini博士表示，“截止目前，我们还没有为中风或创伤性脑损伤患者提供有效的解决方案，尤其是由此导致的手臂和手部瘫痪严重影响了全球数百万人的生活质量。但人们对利用大脑刺激以改善上肢运动功能的神经调控技术越来越感兴趣。”
另一位资深作者、美国匹兹堡大学神经外科教授兼副主任&癫痫和运动障碍项目主任Jorge González-Martínez博士补充道，“DBS技术已对许多患者的生活产生了深远的影响。如今，得益于这些设备在安全性和精确性方面的不断进步，它们正被探索作为协助卒中幸存者恢复运动功能的一种颇具前景的治疗选择。这为全球数百万患者带来了新的希望。”
三、牛朝诗教授的权威解读
专家介绍
牛朝诗 教授
中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）
主任医师，教授，博士生导师，博士后导师
江淮名医，安徽省学术和技术带头人，中国医师最高奖—中国医师奖获得者，国务院政府津贴专家
中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）神经外科（国家临床重点专科）学术主任、脑肿瘤诊治首席专家、帕金森病治疗知名专家
安徽省脑立体定向神经外科研究所副所长，脑功能与脑疾病安徽省重点实验室主任，安徽省神经系统疾病（神经外科）临床医学研究中心主任，安徽省神经外科质量控制中心主任
中华医学会神经外科分会全国委员及功能神经外科学组副主任委员，世界华人神经外科协会委员以及功能神经外科专业委员会副主任委员，中国神经调控联盟副理事长，中国立体定向神经外科联盟理事长，中国医师协会神经外科医师分会委员，中国研究型医院神经微侵袭专业委员会副主任委员，中国医师协会周围神经外科专业委员会常委及神经调控学组组长，中国医药教育协会神经外科分会副主任委员，中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会常务委员，中国医师协会脑胶质瘤专业委员会常务委员，中国医师协会神经调控专业委员会常委委员，中国医师协会周围神经外科专业委员会常委及神经调控学组组长，中国医疗保健国际交流促进会神经外科分会委员，中国医疗保健国际交流促进会神经创伤学分会常委，安徽省医学会神经外科分会副主任委员，安徽省医师协会神经外科学医师分会副主任委员，安徽省抗癌协会神经肿瘤专业委员会主任委员，安徽省微创医学会副理事长
《立体定向和功能性神经外科杂志》总编辑，《中华医学杂志》《中华神经外科杂志》《中华解剖与临床杂志》《国际神经外科神经病学杂志》《中国现代神经疾病杂志》《临床神经外科杂志》等编委
主持国家自然科学基金项目3项，科技部科技创新专项子课题1项，中央引导地方科技创新项目2项，省部级科研项目10余项
荣获中华医学科技奖一等奖1项，安徽省自然科学二等奖1项，安徽省科学技术奖二等奖2项、三等奖3项
联合主编《立体定向和功能性神经外科学》《临床解剖学·头颈部分册》等；参编《立体定向神经外科手术学》《实用立体定向及功能神经外科学》《脑膜瘤》《现代功能神经外科学》等专著
专业特长：
擅长对帕金森病的立体定向手术治疗和脑起博器治疗以及特发性震颤、各种肌张力障碍）微创手术治疗，以及各种颅内肿瘤（胶质瘤、听神经瘤、脑膜瘤、垂体瘤等）、脊髓肿瘤、三叉神经痛、面肌痉挛等疾病的诊治和微创外科手术
尤其近年来，利用各种神经调控技术治疗各种疑难复查神经功能性疾病，临床治疗效果好。脑深部电刺激技术（脑起搏器）治疗帕金森病、特发性震颤以及肌张力障碍（书写痉挛、睑痉挛、梅杰综合征、扭转痉挛、痉挛性斜颈、难治性疼痛、抽动秽语症、舞蹈病，等）处于国内领先水平
2022年10月10日开展国际上首例可充电可远程3.0T MRI兼容的DBS系统治疗帕金森病，至目前开展病例数达320余例，全国最多
2023年7月4日，完成了全球首例“蓝牙可感知、可充电、可远程程控的3.0T磁共振兼容脑起博器”植入手术治疗帕金森病，取得很好治疗效果
带领团队在国内较早开展脊髓电刺激技术（SCS）治疗各种顽固性疼痛（臂丛神经损伤后疼痛、残肢痛、幻肢痛、丘脑痛、腰背部手术后疼痛综合征、腰腿痛等）、脑深部电刺激（DBS）及脊髓刺激（SCS）治疗慢性意识障碍（昏迷病人），多种综合治疗方法昏迷促醒
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