一文盘点!璀璨之星T-DXd在乳腺癌治疗中的最新进展,有望重塑抗HER2治疗格局

学术   2024-10-29 17:31   上海  

近年来,被誉为“魔法子弹”的抗体药物偶联物(ADC)已成为肿瘤治疗中一颗冉冉升起的璀璨新星。其中,第三代ADC药物注射用德曲妥珠单抗(T-DXd),更是在众多创新疗法中脱颖而出,其在乳腺癌治疗的战场上取得了令人瞩目的进展。


DESTINY-Breast系列研究(以下简称“DB研究”)是T-DXd的关键临床研究项目,涵盖了HER2+和HER2低表达、早期和晚期治疗的全程管理。随着T-DXd的问世,它不仅为乳腺癌患者带来了新的希望,也为肿瘤治疗的未来指明了方向。本文将简单介绍T-DXd的创新机制,并全面梳理其在乳腺癌领域的最新研究进展,以飨读者。



独特的结构与作用机制,

筑起疗效与安全性之基



T-DXd是一款靶向人表皮生长因子受体-2(HER2)的ADC,由人源化抗HER2单克隆抗体通过一个稳定的四肽可裂解连接子与拓扑异构酶I抑制剂有效载荷(DXd)连接组成[1]。每种抗体与8个DXd分子偶联,因此药物-抗体比(DAR)为8[2]

图1. T-DXd的结构与特征

T-DXd具有强效的旁观者效应,可杀伤HER2阳性及旁邻HER2阴性肿瘤。此外,抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)也在T-DXd杀伤肿瘤的过程中发挥了重要作用,可激活自然杀伤细胞(NK细胞)等免疫细胞,从而杀死癌细胞[1]

图2. T-DXd的旁观者效应


DB系列研究璀璨夺目——梳理

T-DXd在乳腺癌治疗中的最新研究进展


DB系列研究琳琅满目。其中,DB-03研究“开启华章”,它是全球首个头对头对比标准二线治疗T-DM1的III期临床研究,树立了新的治疗标准。DB-04研究则将T-DXd的治疗范围拓展至HER2低表达领域,打破了传统抗HER2治疗的“二元化”治疗格局,为HER2低表达患者提供了有效的抗HER2靶向治疗方案。还有其他DB系列研究正陆续公布结果或正在进行中,具体研究情况见表1。以下将重点展开T-DXd的重要研究及最新研究进展。

表1. DB系列研究梳理


DB-03:挑战标准二线治疗,
跻身HER2阳性晚期乳腺癌首选方案

早在2023年2月24日,T-DXd已获得中国国家药品监督管理局(NMPA)批准,单药适用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2+成人乳腺癌患者[14]

此次获批是基于DB-03研究的积极结果。2024年ASCO大会上,报告了中位随访41个月的最新结果[5]。截至2023年11月20日,T-DXd组的中位OS为52.6个月,T-DM1组的中位OS为42.7个月(HR 0.73,95% CI:0.56~0.94);T-DXd组的中位PFS为29.0个月,T-DM1组为7.2个月;中位PFS2分别为45.2个月 vs 23.1个月(表2)。且T-DXd的安全性特征可控,长期随访期间未观察到累积毒性。
表2. DB-03研究疗效和安全性结局


DB-04:率先开辟HER2低表达赛道,
重塑HER2乳腺癌治疗分型

2023年7月12日,T-DXd再次获得NMPA正式批准,单药适用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的,或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的,不可切除或转移性HER2低表达(IHC 1+或IHC 2+/ISH-)成人乳腺癌患者[14]

此次获批是基于DB-04研究的积极结果,该研究是首个证实靶向HER2低表达在乳腺癌取得治疗获益的国际多中心III期临床研究。结果显示,无论HER2表达水平如何(IHC 1+和 IHC 2+/ISH-),T-DXd在HR+或HR-、HER2低表达转移性乳腺癌患者的总体试验人群中均展示出一致的疗效。

2023年ESMO大会更新了DB-04研究延长随访的最新疗效和安全性结果[6]。中位随访时间32个月,在HR+队列人群中,T-DXd组的mOS达23.9个月,而TPC组为17.6个月(HR=0.69);总人群中,两组mOS分别为22.9个月和16.8个月(HR=0.69),与接受TPC的患者相比,接受T-DXd的患者死亡风险降低31%(表3)。
表3. DB-04研究疗效数据


DB-06:比“低”更“低”,
进一步拓宽HER2超低表达群体

DB-06研究对HER2低表达分类进一步细化,引入了“HER2-ultralow”概念,将为既往未接受过化疗的患者提供一个新的治疗机会。DB-06研究旨在比较T-DXd与TPC(卡培他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇)在HR+、HER2-low(IHC 1+或2+/ISH-)或HER2-ultralow(定义为IHC 0伴有膜染色:即IHC >0<1+)晚期或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性(图3)。

图3. DB-06研究设计

2024 ASCO大会中,DB-06首次公布数据[8],研究共纳入HER2-low患者713例,HER2-ultralow患者153例。HER2-low队列中,T-DXd组中位PFS达到13.2个月,TPC组仅为8.1个月,疾病进展或死亡风险降低38%(图4)。HER2-ultralow队列中,PFS获益与HER2-low人群一致,T-DXd组中位PFS为13.2个月,TPC组为8.3个月(图5)。

图4. HER2-low队列的中位PFS

图5. HER2-ultralow队列的中位PFS和OS

2024年ESMO大会更新了DB-06研究的PRO数据[15]。结果显示,ITT人群中,接受T-DXd治疗的患者,疼痛的至恶化时间(TTD)显著延迟(22.0个月 vs 6.3个月);在身体机能、角色功能、情感功能、疲劳方面,T-DXd组的TTD也优于化疗组。

DB-07:T-DXd联合治疗模式初显疗效,
前景广阔

DB-07是一项多中心、开放标签、多队列Ib/II期临床研究,评估了T-DXd四种联合用药方案(+度伐利尤单抗、+帕妥珠单抗、+紫杉醇、+度伐利尤单抗和紫杉醇)在HER2+晚期乳腺癌中的疗效和安全性(图6)。

图6. DB-07研究设计

2024 ASCO大会披露了其联合帕妥珠单抗的最新数据[9],截至2023年12月22日,单药组和联合组的ORR分别为76.0%和84.0%,12个月的PFS率分别为80.8%和89.4%(图7、8)。在安全性方面,最常见的AE为消化道反应及中性粒细胞减少,不良反应可控。

图7. DB-07研究ORR数据

图8. DB-07研究12个月PFS率

DB-01、02、03汇总分析:
肿瘤完全缓解与长期预后,更多数据完善

2024年ASCO大会上还公布了DB-01、02、03研究汇总分析结果[16]。在DB-01、02或03中分配至T-DXd的834例可评价患者中,CR患者的PFS和OS结局优于PR或SD/PD患者。CR(8.0%)患者中发生药物相关严重治疗后出现的不良事件(TEAE)的患者比例在数值上低于PR(12.4%)或SD/PD(15.5%)患者(表4)。
表4. T-DXd最佳缓解的PFS、OS和doR
DB-12:大样本聚焦脑转移患者,
T-DXd提供新希望

2024年ESMO大会上,也公布了DB-12研究的最新结果[13]且研究结果同期发表于国际顶级医学期刊Nature medecine杂志。该研究是一项开放标签、国际多中心的IIIb/IV期研究,旨在评估T-DXd在伴或不伴脑转移的HER2+乳腺癌患者中的疗效和安全性。

结果显示,T-DXd在伴或不伴脑转移(BM)的HER2+患者中均展现出了显著疗效,BM队列的mPFS达到了17.3个月,12个月PFS率为61.6%,12个月中枢神经系统(CNS)PFS率为58.9%;非BM队列的ORR为62.7%;两个队列12个月OS率高达90%。安全性良好,未出现新的安全信号。

图9. BM队列PFS结果

图10.非BM队列ORR结果

小结

T-DXd作为新一代ADC药物,在乳腺癌治疗领域取得了显著进展,尤其对HER2+和HER2低表达患者展现出卓越的疗效。DB系列研究不仅推动了T-DXd在HER2+晚期乳腺癌中的治疗地位,还拓宽了HER2低表达患者的治疗选择。此外,T-DXd在胃癌、肺癌等领域也卓有成效,期待T-DXd为更广泛的肿瘤患者带来生存获益。

END

参考文献:

[1]Nakada T, Sugihara K, Jikoh T, Abe Y, Agatsuma T. The Latest Research and Development into the Antibody-Drug Conjugate, [fam-] Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a), for HER2 Cancer Therapy. Chem Pharm Bull (Tokyo). 2019;67(3):173-185.

[2]Edoardo C, Giuseppe C. Trastuzumab-deruxtecan in solid tumors with HER2 alterations: from early phase development to the first agnostic approval of an antibody-drug conjugate. Expert Opin Investig Drugs. 2024 Aug;33(8):851-865. 

[3]Modi S, Saura C, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2020 Feb 13;382(7):610-621. 

[4]André F, Hee Park Y, Kim SB, et al. Trastuzumab deruxtecan versus treatment of physician's choice in patients with HER2-positive metastatic breast cancer (DESTINY-Breast02): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2023 May 27;401(10390):1773-1785. doi: 10.1016/S0140-6736(23)00725-0. Epub 2023 Apr 20. Erratum in: Lancet. 2023 Dec 9;402(10418):2196. 

[5]Hamiltonc EP, Hurvitz SA, Im SA, et al., Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients (pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC): Updated survival results of DESTINY-Breast03.ASCO 2024. Abstract # 1025.

[6]Modi S,Jacot W,Iwata H,et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXdversus treatment of physician's choice(TPCin patients(ptswith HER2-low unresectable and/or metastatic breast cancer(mBC:UpDate:survival results of the randomized,phase 3 DESTINY-Breast04 study.2023 ESMO 376O.

[7]Charles E Geyer,et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) vs trastuzumab emtansine (T-DM1) in high-risk patients with HER2-positive, residual invasive early breast cancer after neoadjuvant therapy: A randomized, phase 3 trial (DESTINY-Breast05).Cancer Res (2022) 82 (4_Supplement): OT1-02-03.

[8]Giuseppe Curigliano, et al. Trastuzumab deruxtecan vs physician's choice of chemotherapy in patients with hormone receptor-positivehuman epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-low orHER2-ultralow metastatic breast cancer with prior endocrinetherapy: primary results from DESTINY-Breast06. ASCO 2024. Abstract LBA1000.

[9]Andre F, et al. DESTINY-Breast07:dose-expansion analysis of T-DXd monotherapy and T-DXd + pertuzumab inpatients with previously untreated HER2+ mBC. 2024 ASCO. Abstract 1009.

[10]Komal Jhaveri, Fabrice André et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in combination with anastrozole or fulvestrant in patients with HER2-low HR+ advanced/metastatic breast cancer: a Phase 1b, open-label, multicenter, dose-expansion study (DESTINY-Breast08). 2023 SABCS Abstract RF02-03.

[11]Tolaney, S.M. et al. Phase III study of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) with or without pertuzumab vs a taxane, trastuzumab and pertuzumab in first-line (1L), human epidermal growth factor receptor 2–positive (HER2+) metastatic breast cancer (mBC): DESTINY-Breast09. Annals of Oncology, Volume 32, S507 - S508.

[12]Nadia Harbeck,et al.A phase 3, open-label trial of neoadjuvant trastuzumab deruxtecan (T-DXd) monotherapy or T-DXd followed by THP compared with ddAC-THP in patients with high-risk HER2-positive early-stage breast cancer (DESTINY-Breast11).Cancer Res (2022) 82 (4_Supplement): OT1-12-04.

[13]Lin N, Ciruelos E, Jerusalem G, et al.Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with HER2+ advanced/metastatic breast cancer (mBC) with or without brain metastases (BM): DESTINYBreast-12 primary results. 2024 ESMO. Abstract LBA18.

[14]注射用德曲妥珠单抗药品说明书(Baxter Oncology GmbH, 国药准字SJ20230005

[15]Hu XC, Curigliano G, Yonemori K, et al. Effects of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs choice of chemotherapy (TPC) on patient-reported outcomes (PROs) in hormone receptor-positive, HER2-low or HER2-ultralow metastatic breast cancer (mBC): Results from DESTINY-Breast06.  2024 ESMO. LBA22.

[16]Saura C, Cortés J, Modi S, et al. Pooled analysis by best confirmed response to trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC) from DESTINY-Breast-01, -02, and -03. J Clin Oncol 2024;42:1023-1023.

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