甲状腺癌碘-131治疗，需要唾液腺保护吗？

大家好，本期我们来讨论甲状腺癌碘131治疗的问题。在这之前先插播一下，“北京协和核医学”更名为“PUMCH核医学”，请继续关注我们咯！

碘被唾液腺摄取后，经导管间毛细血管浓聚在小叶间导管上皮细胞内，之后分泌至小管管腔，进而随唾液分泌进入口腔[1, 2]，唾液腺中的碘浓度为血清中碘浓度的30-40倍[1]。当进行DTC碘131治疗时，由于治疗剂量较大，被唾液腺摄取的碘131有可能对唾液腺造成放射性损伤，因此唾液腺损伤是DTC患者碘131治疗后常见的并发症之一。

唾液腺损伤最常见的表现是涎腺炎、口干症，在DTC碘131治疗后发生率分别约30%、10%-20%[3]。2009年JNM发表了一篇回顾性研究，在262例行碘131治疗的DTC患者中（剂量为142±71mCi），在治疗后的2周-1年内，39%的患者出现了唾液腺症状，继续随访11个月（中位随访期）后，有5%的患者仍遗留唾液腺症状[4]。

那么，DTC碘131治疗是不是需要保护唾液腺（即通过某种方法来减少唾液腺的吸收剂量），达到减少唾液腺损伤的目的呢？如何进行唾液腺保护呢？临床常用的服酸性物质的方法有用吗？

从唾液腺摄碘的原理可知，碘经过唾液腺内毛细血管进入小叶导管上皮细胞，然后分泌至小管管腔。所以理论上来说，如果能够加速唾液分泌，就可以加速唾液腺中碘131的排出，从而减少唾液腺所受的照射。临床上常用的方法就是服用酸性物质（如含sour candy、维生素C、柠檬汁等）来促进唾液分泌。

Sour candy等酸性物质是不是真的可以加速碘131从唾液腺排出呢？目前的假说是：酸性物质可以刺激唾液腺、增加唾液腺流率，从而加速放射性碘从唾液腺排出[3]。这种假设的依据是一些早期研究，如服用柠檬汁前后行^99mTcO4-唾液腺显像来观察唾液腺放射性计数的变化[5]，发现服用柠檬汁后唾液腺的摄取可降低30%-40%。2009年Thyroid也报道了一例DTC患者治疗前的碘131诊断显像，发现在每次服用柠檬汁后，唾液腺的摄取都会迅速降低[6]。

那么，在DTC碘131治疗时，应该什么时候服用酸性物质呢？根据2010年JNM发表的一项研究来看[7]，在碘131治疗后的DTC患者（治疗剂量100mCi）中，唾液腺中的碘131在给药后2小时开始洗脱，24小时内基本全部洗脱，24小时内唾液腺的吸收剂量为总吸收剂量的86.08%。所以如果要增加干预措施来降低唾液腺的吸收剂量，在治疗后24小时内干预应该会更有效。

在2010年Thyroid发表的一个研究中[8]，纳入了23例碘131治疗前的DTC患者行¹²³I动态显像。在给药后2小时开始进行腮腺动态显像并连续采集2小时，在给药后2小时5分钟、3小时5分钟饮用柠檬汁，测量腮腺计数变化并估算吸收剂量的变化。

这项研究发现，在每次服用柠檬汁后，腮腺放射性计数迅速下降（图中A→B），之后又逐渐上升并超过基线水平（图中B→D），服用柠檬汁后估算的吸收剂量（图中的曲线下面积）有降低。可见服用柠檬汁确实可以促进碘131从唾液腺中排出，但这种作用是暂时的，所以需要多次重复服用来刺激唾液腺分泌。

临床上通常会在碘131治疗早期让患者开始间断服用酸性物质。2008年EANM指南推荐碘131治疗后至少24小时内应持续咀嚼柠檬片，“Liberal hydration, use of lemon juice, sour candy and chewing gum in the 24+h after radioiodine administration”[9]。但2015年ATA指南则比较模棱两可，认为目前证据不足以支持或反对用唾液腺刺激的方法来保护唾液腺[10]。

既然酸性物质刺激的确能够促进碘131从唾液腺中排出，那么接下来的问题是，这等于降低了唾液腺的吸收剂量吗？唾液腺损伤的几率降低了吗？

2005年JNM发表了一篇前瞻性的临床研究[1]，纳入了行碘131治疗的DTC患者并分成2组，A组患者在碘131治疗后1小时开始服用sour candy，每2-3小时一次，B组在碘131治疗后24小时开始服用sour candy，两组都连续服用到碘131治疗后第5天。

之后通过随访患者出现的唾液腺症状，发现治疗后早期（服碘131后1小时）即开始服用sour candy的患者唾液腺损伤的发生率高于24小时才开始干预的患者，因此研究认为在碘131治疗后24小时内，不应服用sour candy。

这项研究关注的不是唾液腺的放射性计数变化或吸收剂量，而是并发症本身，研究终点更有实际意义。但这个研究没有设置阴性对照组（也许是出于伦理的原因），所以也没有比较给予sour candy和不干预者之间的差别。但至少我们得知，DTC碘131治疗后早期开始给予sour candy来刺激唾液腺可能并不是一个合理的策略。

为什么sour candy明明能够加速碘131从唾液腺排出，但是唾液腺损伤发生的几率反而增加了呢？前面提到了碘进入唾液腺的途径，是经导管间毛细血管浓聚在小叶间导管上皮细胞内，然后分泌到小管管腔。唾液腺血运丰富，并与唾液的产生呈正比，因此sour candy不仅能够促进放射性碘排出，也可以增加唾液腺的血运，使进入唾液腺中的碘131增加，这个是rebound effect的假设。rebound effect还认为，甲状腺本身摄碘少，加上甲低状态下肾脏GFR下降，在碘131治疗后24小时内血药浓度仍很高，所以sour candy通过增加血运的方式增加了唾液腺摄碘，从而增加了唾液腺的吸收剂量。

2010年EJNMMI发表了一项前瞻性研究[3]，用更科学、合理的方法计算了唾液腺的吸收剂量，而不只是通过显像来测量不同时间点唾液腺的放射性计数的这种“粗糙”的方法。这项研究纳入了20例拟行碘治疗的DTC患者，随机分为刺激组及非刺激组，刺激组在服用¹²⁴I胶囊后20min-24h持续咀嚼柠檬片，非刺激组不服用柠檬片，然后两组患者均在多时间点行¹²⁴I PET/(CT)显像、采血，计算吸收剂量。

与前面2010年JNM那篇文章计算的结果相似，这个研究中唾液腺24小时内的吸收剂量约占总吸收剂量的70%。对比刺激组及非刺激组，刺激组的唾液腺的吸收剂量（每单位碘131活度）显著高于非刺激组（刺激组的唾液腺吸收剂量比非刺激组高28%：0.32Gy/GBq vs. 0.23Gy/GBq）。

 通过进一步的计算与函数拟合还发现，刺激组的唾液腺的早期摄取水平（U₀）明显高于非刺激组（两组的血液¹²⁴I浓度-时间曲线基本一致），说明柠檬汁的刺激明显增加了唾液腺的早期摄取。另外研究还计算了唾液腺中¹²⁴I滞留的有效半衰期（T₀），发现刺激组和非刺激组的有效半衰期大约都是11小时，二者没有显著的差别。

这说明早期开始服用柠檬片并没有真正加快体内的放射性碘从唾液腺的排出，这也印证了前面提到的rebound effect，酸性物质刺激一方面使一部分原本已经被唾液腺摄取的碘从唾液腺排出，但另一方面促进唾液腺不断摄取更多的碘，所以实际上并没有缩短放射性碘在唾液腺中的滞留时间，也没有减少唾液腺的吸收剂量。

作者：北京协和医院核医学科    杨乔

作者：北京协和医院核医学科    罗亚平

参考文献：

1. Nakada, K., et al., Does lemon candy decrease salivary gland damage after radioiodine therapy for thyroid cancer? J Nucl Med, 2005. 46(2): p. 261-6.

2. Mandel,S.J. and L. Mandel, Radioactive iodine and the salivary glands. Thyroid, 2003. 13(3): p. 265-71.

3. Jentzen,W., et al., The influence of saliva flow stimulation on the absorbed radiationdose to the salivary glands during radioiodine therapy of thyroid cancer using 124I PET(/CT) imaging. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2010. 37(12): p. 2298-306.

4. Grewal,R.K., et al., Salivary gland side effects commonly develop several weeks after initial radioactive iodine ablation. J Nucl Med, 2009. 50(10): p. 1605-10.

5. Sialadenitis following iodine-131 therapy for thyroid carcinoma. J Nucl Med, 1985. 26(7): p. 816-7.

6. VanNostrand, D., et al., Salivary gland protection with sialagogues: a case study.Thyroid, 2009. 19(9): p. 1005-8.

7. Liu,B., et al., Influence of vitamin C on salivary absorbed dose of 131I in thyroid cancer patients: a prospective, randomized, single-blind, controlled trial. J Nucl Med, 2010. 51(4): p. 618-23.

8. VanNostrand, D., et al., Radiopharmacokinetics of radioiodine in the parotid glands after the administration of lemon juice. Thyroid, 2010. 20(10): p. 1113-9.

9. Luster,M., et al., Guidelines for radioiodine therapy of differentiated thyroidcancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2008. 35(10):p. 1941-59.

10. Haugen,B.R., et al., 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and DifferentiatedThyroid Cancer. Thyroid, 2016. 26(1):p. 1-133.