在人类已经接受新冠洗礼两年后的今天，我们从一个病例开始，蹭热点来聊一聊新冠与核医学那些事儿。如果你遇到下面这个病例（戳图片），你有多大把握做出良性或者恶性的诊断？![]()
这是个乳腺癌术后，肿瘤疫苗相关的炎性反应性增生淋巴结的病例。这个病例告诉我们，影像的蛛丝马迹是很重要的，循着蛛丝马迹收集证据也是很重要的。从你能想到，到有百分百把握敢下结论，还有很长的距离。所以我们先来了解一下，疫苗，准确的说是新冠疫苗，对核医学的PET/CT，有什么影响？新冠疫苗接种后伴随的淋巴结代谢增高，近两年在文献中时有报道[1, 2]。它有什么特征，为什么产生，与免疫反应有什么关系，我们就从以色列的Dan Cohen在EJNMMI发表的系列文章中去了解一下[3-5]。首先，接种新冠疫苗后会产生淋巴结的炎性反应吗？什么表现？发生几率？它确实与疫苗接种相关吗？对阅片有什么影响？2021年EJNMMI的这篇文章[3]就回顾性的研究了辉瑞的mRNA疫苗带来的影响。辉瑞的mRNA疫苗分两剂，注射间隔21天。研究纳入了728例行FDG PET/CT前接种了疫苗的患者（All-Vac组），其中346例仅接种了第一剂（Vac-1组），382例完成了两剂接种（Vac-2组），同时还纳入223例未接种新冠疫苗的患者作为对照组。根据临床及影像特征，将疫苗注射同侧出现的腋窝及锁骨上高代谢淋巴结分为恶性或疫苗相关，若难以鉴别则为equivocal淋巴结。研究发现，在接种了疫苗的患者中（All-Vac组），36.5%都出现了疫苗相关的腋窝和/或锁骨上高代谢淋巴结（对照组仅7.6%出现了腋窝和/或锁骨上高代谢淋巴结），其中完成了两剂疫苗接种者（Vac-2组）的发生率显著高于仅接种了第一剂的患者（Vac-1组）（45.8% vs. 26.3%）。疫苗相关的高代谢淋巴结主要见于腋窝，少数也可见于锁骨上淋巴结，淋巴结肿大较少见（13.9%）。淋巴结代谢增高的程度普遍较低，SUVmax一般<4，中位SUVmax为2.63，但完成了两剂疫苗接种者（Vac-2组）比仅接种了第一剂的患者（Vac-1组）淋巴结代谢更高（SUVmax 2.76 [IQR: 1.97-4.29] vs. 2.40 [IQR: 1.74-3.19]）。另外37.2%的患者可见三角肌上疫苗注射点代谢增高。**VAHL：疫苗相关高代谢淋巴结
**Grading：根据代谢活性、大小进行分级，Grade 1 (SUVmax＜2.2)，Grade 2 (2.2≤SUVmax＜4)，Grade 3 (SUVmax≥4且无淋巴结肿大)，Grade 4 (SUVmax≥4且淋巴结肿大)。
在研究中，有6.7%患者淋巴结无法定性，为equivocal淋巴结（共49例），其中20例为注射同侧的乳腺癌，16例为淋巴瘤，13例患相应引流区域的肿瘤（上肢肉瘤、黑色素瘤、头颈部肿瘤）。因此，对乳腺癌、淋巴瘤、腋窝及锁骨上淋巴结为引流区域的恶性肿瘤，应在肿瘤对侧上臂进行疫苗注射。既然疫苗接种后可能出现同侧腋窝和/或锁骨上高代谢淋巴结，那么这种现象会持续多久？做PET时除了注意阅片还能做些什么？是否要像指南中推荐的距离化疗、放疗、应用G-CSF等多长时间之后再做PET一样，打完疫苗之后多久不要做PET？在这篇文章中，对于仅接种了第一剂的患者（Vac-1组），随着PET/CT与疫苗接种的间隔天数延长，疫苗相关的高代谢淋巴结的发生率先增高后降低，在接种后的前5天（0-5 days: 7.4%）及第三周(13+ days: 24.7%)发生率最低。而对于完成了两剂接种的患者（Vac-2组），疫苗相关的高代谢淋巴结的发生率则呈现逐渐递减的趋势，在注射后0-6天、7-19天、20+天VAHL的发生率分别为76.3%、50.3%、29.0%。尽管20+天时发生率仍较高，但此时仅有7%的患者淋巴结具有高代谢活性（Grade 3-4）。 这项研究发现的疫苗接种后不同时间点疫苗相关的高代谢淋巴结的发生率变化，为FDG PET/CT的检查时间窗提供了参考依据。如果要尽量避免疫苗接种相关的高代谢淋巴结对阅片和结果判读产生影响，并且你恰好接种的是辉瑞mRNA新冠疫苗，那就最好选择第一剂接种后5天内、或第一剂接种后第3周（第二剂之前）、或者第二剂接种后至少3周再做PET。2021年7月起，以色列启动了第三剂新冠疫苗接种。于是Dan Cohen又开始进一步探索（灌水）第三剂新冠疫苗后FDG PET/CT上淋巴结的表现[4]。这个研究纳入了179例肿瘤患者，均于第3剂疫苗接种后行FDG PET/CT，疫苗注射与显像的中位间隔时间为8（IQR, 5-14）天。这个研究发现，接种完第三剂之后，疫苗相关的高代谢淋巴结发生率为47.5%（和前面的第二剂接种后的发生率差不多），位置、代谢等影像特点和前两剂接种一样。注射点的代谢增高发生率66%（比前面高一些）。与接种第二剂相同，随着PET/CT与第三剂疫苗接种的间隔天数延长，疫苗相关的高代谢淋巴结的发生率及代谢活性均逐渐下降：疫苗注射后前5天、6-10天、11-15天、≥16天的发生率分别为82.5%、59.6%、17.6%、2.8%；前5天内不到半数的淋巴结为Grade 3-4，而6天后淋巴结的分级均为Grade 1-2（SUVmax<4）。所以，虽然第三剂疫苗接种后，仍然会有很高几率出现疫苗接种相关的高代谢淋巴结，但似乎人体适应了这个节奏，在注射5天后淋巴结的FDG代谢活性迅速降低，对PET判读的影响就没那么大了（本研究中仅2例患者淋巴结无法定性），不过仍然推荐在接种第三剂疫苗至少6天后，再做PET/CT。了解了疫苗接种对FDG PET/CT的影响和变化规律，接下来的问题是，为什么每一剂疫苗对PET的影响如此不同，这意味着什么？第一剂与第二剂新冠疫苗接种后，FDG PET/CT中疫苗相关的高代谢淋巴结的不同特点，可能反映了初次免疫应答与再次免疫应答机制不同。初次免疫应答由naïve cells参与，而再次免疫应答由记忆B细胞和T细胞参与，记忆细胞之前已完成了克隆增殖、分化、靶向性构建，因此免疫记忆应答的迟滞期更短。第三次疫苗接种的再次免疫应答则可能更加短暂。此外，研究中还发现，Grade 3-4 疫苗相关的高代谢淋巴结的独立预测因素包括更短的疫苗注射与显像间隔时间、更年轻和低BMI。这一结论与此前Nature上发表的文章相印证，高龄、肥胖与较弱的新冠疫苗诱发的免疫反应相关[6]。这说明，FDG PET/CT上出现的疫苗相关的高代谢淋巴结，可能与疫苗诱发的免疫反应有关。另外，要想疫苗接种更有效，年轻一点，瘦一点。为了验证疫苗接种相关的高代谢淋巴结与免疫应答的关系，Dan Cohen又又又进一步探索（灌水）接种了新冠疫苗的血液系统肿瘤患者的FDG PET/CT表现和抗体反应[5]。这个研究纳入了137例在接种新冠疫苗后行FDG PET/CT的血液系统肿瘤患者（102例淋巴瘤，34例多发性骨髓瘤，1例慢性淋巴细胞白血病），其中86例在PET前完成两剂疫苗接种（PET-2组），51例在PET前接种了第一剂（PET-1组）；54例患者在接种疫苗后2-3周接受了新冠抗体的血清学检测。由于接受抗CD20治疗的淋巴瘤患者可作为体液免疫受损的模型，这个研究的脑洞就在于要看看体液免疫受损时，接种新冠疫苗后PET/CT会如何表现，抗体如何反应。在102例淋巴瘤患者中，34例患者（33.3%）在疫苗接种前12个月内进行了抗CD20单抗治疗。这个研究发现，PET/CT上，接受了抗CD20单抗治疗的淋巴瘤患者疫苗接种相关的高代谢淋巴结发生率显著低于未使用抗CD20单抗治疗者（8.8% vs. 41.2%）。研究还发现，血清抗体阴性、低滴度抗体、高滴度抗体者的疫苗接种相关的高代谢淋巴结发生率分别为10%、31.3%和72.2%。PET上疫苗相关的高代谢淋巴结对疫苗接种后血清学抗体阳性的阳性预测值为90%。在体液免疫中，淋巴结生发中心内的B细胞首先增殖、成熟，进而成为分泌抗体的浆细胞和记忆B细胞。在疫苗接种后体液免疫的早期阶段（2周内），B细胞缺损者（接受了抗CD20单抗治疗的淋巴结患者）疫苗接种相关的高代谢淋巴结发生率显著降低，提示它可能是疫苗接种后体液免疫早期阶段生发中心B细胞增殖的影像表现。在疫苗注射后体液免疫的稍后期阶段（2-3周），此研究发现高滴度抗体者出现高代谢淋巴结的几率高，并且疫苗接种相关的高代谢淋巴结预测血清学抗体阳性的阳性预测值达90%，这说明这一特殊的PET表现可以提示体液免疫有效、抗体形成的可能性更高。类似的，在上个月的JNM中，一篇文章也报道了在接种mRNA新冠疫苗后，45%的患者出现了腋窝FDG PET高代谢淋巴结，并且其与患者年龄、接受免疫抑制治疗、存在血液系统疾病呈负相关[7]。
上面的研究都是围绕mRNA新冠疫苗展开的，可以看到这些研究中，疫苗接种相关的高代谢淋巴结发生率还是很高的，在阅片时值得注意。在国内，我们接种的是以病毒蛋白为基础的国产灭活疫苗，保留了抗原性，无传染性及致病性，目前完成疫苗全程接种的人群覆盖率已达86%[8]。但是，在平时的临床工作中，似乎并不常常见到疫苗注射相关的高代谢淋巴结，这说明什么问题？灭活疫苗与mRNA疫苗的工作机制有何不同？mRNA新冠疫苗的研究结果是否可作为我们临床工作的参考？这些问题留给大家将来探索。
Doss, M., et al., COVID-19 Vaccine-Related Local FDG Uptake. Clin Nucl Med, 2021. 46(5): p. 439-441.
Eifer, M. and Y. Eshet, Imaging of COVID-19 Vaccination at FDG PET/CT. Radiology, 2021. 299(2): p. E248.
Cohen, D., et al., Hypermetabolic lymphadenopathy following administration of BNT162b2 mRNA Covid-19 vaccine: incidence assessed by [(18)F]FDG PET-CT and relevance to study interpretation. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2021. 48(6): p. 1854-1863.
Cohen, D., et al., A sigh of relief: vaccine-associated hypermetabolic lymphadenopathy following the third COVID-19 vaccine dose is short in duration and uncommonly interferes with the interpretation of [(18)F]FDG PET-CT studies performed in oncologic patients. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2021: p. 1-7.
Cohen, D., et al., Correlation between BNT162b2 mRNA Covid-19 vaccine-associated hypermetabolic lymphadenopathy and humoral immunity in patients with hematologic malignancy. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2021. 48(11): p. 3540-3549.
Collier, D.A., et al., Age-related immune response heterogeneity to SARS-CoV-2 vaccine BNT162b2. Nature, 2021. 596(7872): p. 417-422.
Eifer, M., et al., COVID-19 mRNA Vaccination: Age and Immune Status and Its Association with Axillary Lymph Node PET/CT Uptake. J Nucl Med, 2022. 63(1): p. 134-139.
国务院联防联控机制新闻发布会.
